Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,3; 729-737

Genetyczne podłoże izolowanych wrodzonych wad dłoni

Aleksander Jamsheer1, 2


1Centrum Genetyki Medycznej w Poznaniu


2Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. A. Latos-Bieleńska

Wrodzone wady dłoni są dużą i heterogenną pod względem klinicznym i etiologicznym grupą zaburzeń rozwojowych. Mogą one występować jako cecha izolowana lub też stanowić część zespołu wad wro-dzonych. W ostatnich latach dokonał się olbrzymi postęp w poznaniu podłoża molekularnego wielu wad dłoni. Umożliwiło to lepsze zrozumienie funkcji genów odpowiedzialnych za rozwój embrionalny kończyn u człowieka.

W poniższej pracy przedstawiono klasyfikację wad dłoni, która obok klasycznego anatomiczno-morfologicznego ujęcia, uwzględnia także różnice w etiologii genetycznej. Ze względu na mnogość zespołów, w których występują wady dłoni, skoncentrowano się przede wszystkim na przypadkach wad izolowa-nych, starając się przybliżyć ich podłoże genetyczne.

WSTĘP

Wrodzone wady dłoni są bardzo zróżnicowaną pod względem klinicznym i etiologicznym grupą zaburzeń rozwojowych. Poszczególne nieprawidłowości rozwoju dłoni występują stosunkowo rzadko, niemniej jednak, ze względu na dużą liczebność tej grupy wad jako całości, stanowią one istotny problem kliniczny. Wada dłoni może występować jako cecha izolowana lub też jako część zespołu wad mnogich, będącego skutkiem aberracji chromosowej, choroby monogenowej, czy embriopatii po ekspozycji na teratogen in utero. Ponieważ większość genów odpowiadających za rozwój embrionalny jest wspólna dla kończyn górnych i dolnych, wadom dłoni bardzo często towarzyszą nieprawidłowości rozwojowe stóp.

W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w poznaniu genetycznego podłoża wad kończyn, w tym wad dłoni, u człowieka. Zidentyfikowanych zostało wiele genów, sterujących rozwojem embrionalnym kończyn, w których mutacje prowadzą do wystąpienia określonego obrazu klinicznego wady. Obok czynników genetycznych (endogennych), pewną rolę w etiopatogenezie tej grupy wad pełnią także czynniki zewnętrzne (egzogenne). Należą do nich np.: włókniste pasma owodni, występujące w sekwencji pasm owodniowych, powodujące amputacje kończyn płodu, a także związki o działaniu teratogennym (np. talidomid, alkohol etylowy, kwas walproinowy). W poniższej pracy skoncentrowano się na izolowanych wadach dłoni i/lub stóp uwarunkowanych genetycznie. W wielu przypadkach udało się zidentyfikować podłoże molekularne wady, w innych pozostaje ono nieznane.

POLIDAKTYLIA

Terminem polidaktylii określa się najczęściej występowanie palca bądź palców nadliczbowych lub też ich fragmentów. Bardzo rzadko obserwowaną wadą, należącą do spektrum polidaktylii, jest zdwojenie całej kończyny lub jej większego fragmentu, np. przedramienia (tzw. polidaktylia wysokiego stopnia). Izolowana polidaktylia występuje najczęściej jako polidaktylia pozaosiowa, inaczej postaksjalna (dotyczy łokciowej lub strzałkowej strony kończyny) lub przedosiowa, inaczej preaksjalna (dotyczy strony promieniowej lub piszczelowej kończyny). Polidaktylia promienia środkowego (mezoaksjalna) jest bardzo rzadka. Izolowane polidaktylie dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący. Penetracja cechy jest niepełna, a ekspresja – w obrębie dotkniętej rodziny – zmienna (1).

Polidaktylia jest jednym z objawów w wielu genetycznie uwarunkowanych zespołach wad wrodzonych. Opisano przeszło 200 zespołów aberracji chromosomowych, chorób monogenowych oraz embriopatii spowodowanych czynnikami zewnętrznymi, w obrazie których może wystąpić jedna lub więcej form polidaktylii. Polidaktylia pozaosiowa występuje w zespołach Smitha-Lemliego-Opitza, Bardeta-Biedla, Meckela-Grubera, typie III zespołu ustno-twarzowo-palcowego (OFD III), typie I zespołu krótkich żeber-polidaktylii (SRPS 1). Polidaktylię przedosiową obserwuje się np. w zespołach Townesa-Brocksa, Rubinsteina-Taybiego, Aperta, Nagera, Robinowa. W niektórych zespołach genetycznych, u tego samego bądź u różnych członków rodziny dotkniętych chorobą, mogą występować różne typy polidaktylii, np. polidaktylia pre- i postaksjalna w zespołach DiGeorge’a, Ellisa-van Crevelda, Meckela-Grubera, Kaufmana-McKusika, cefalopolisyndaktylii Greiga, typie II zespołu krótkich żeber-polidaktylii (SRPS 2), chondrodysplazji Grebego.

Wg klasyfikacji McKusika i Temtamy’ego, izolowana polidaktylia przedosiowa dzieli się na 4 typy (1).

  • Polidaktylia przedosiowa typu 1 (PPD1, polidaktylia dwupaliczkowego kciuka)

PPD1 jest najczęstszym typem polidaktylii przedosiowej i charakteryzuje się podwojeniem jednego lub więcej elementów kostnych dwupaliczkowego kciuka.

W najłagodniejszej postaci może występować tylko poszerzenie lub niewielkie rozdwojenie dystalnego paliczka kciuka. Graham i wsp. wysunęli hipotezę, że poronną formą PPD1 może być hipoplazja mięśni kłębu kciuka (znana też pod nazwą anomalii Fromonta) (2). Podłoże molekularne wady jest prawdopodobnie heterogenne i nie zostało ono jeszcze określone.

  • Polidaktylia przedosiowa typu 2 (PPD2, polidaktylia trójpaliczkowego kciuka, TPT)

Polidaktylia przedosiowa typu 2, zwana również polidaktylią trójpaliczkowego kciuka, polega na zdwojeniu dystalnego paliczka tego palca. Najczęściej, choć nie zawsze, kciuk pozostaje przeciwstawny w stosunku do pozostałych palców. W części opisanych rodzin z TPT występowało także zdwojenie paluchów (1, 3). Locus dla TPT zostało niezależnie zmapowane w kilkunastu niespokrewnionych ze sobą, pochodzących z różnych regionów świata, rodzinach (chromosom 7q36) (4, 5, 6). W 2003 roku Lettice i wsp. (7) wykazała, że PPD2 związana z locus 7q36, spowodowana jest mutacją punktową w regionie regulatorowym genu SHH (sonic hedgehog). Sekwencja regulatorowa o typie enhancera położona jest w intronie 5 genu LMBR1 i oddalona jest od macierzystego genu SHH o ok.1 Mb. Kolejne 2 nowe mutacje punktowe regionu regulatorowego SHH opisała Gurnett i wsp. (8).

  • Polidaktylia przedosiowa typu 3 (PPD3, polidaktylia wskaziciela)

W wadzie tej kciuk jest zastąpiony jednym lub dwoma trójpaliczkowymi palcami, przypominającymi budową palec wskazujący. W niektórych przypadkach, polidaktylia przedosiowa występuje również w stopach (9, 10). Podłoże wady jest nieznane.

  • Polidaktylia przedosiowa typu 4 (PPD4, polisyndaktylia)

W PPD4, polidaktylii przedosiowej towarzyszyć może dodatkowo syndaktylia. Wada została zakwalifikowana jako polidaktylia, ponieważ syndaktylia nigdy nie występuje tu samodzielnie, bez obecności palców nadliczbowych (11). Zdwojenie kciuka ma łagodny charakter (poszerzenie lub podwojenie paliczka dystalnego), a syndaktylia dotyczy 3 i 4 palca. W stopach, polidaktylia polega na występowaniu nadliczbowego palucha lub 2 palca. Syndaktylia dotyczyć może wszystkich palców, choć najczęściej zrośnięte są 1, 2 i 3 (11, 12). Genem, którego mutacje odpowiedzialne są za fenotyp PPD4 jest GLI3 (13, 14). Mutacje GLI3 związane są także z cefalopolisyndaktylią Greiga (GCPS) oraz polidaktylią pozaosiową (PAP). PPD4 i GCPS (a także PAP) mogą tym samym stanowić przykład zaburzeń allelicznych. PPD4 można też jednak uznać za łagodny wariant cefalopolisyndaktylii Greiga – zespołu, w którym oprócz wad dłoni i stóp występują nieprawidłowości kształtu czaszki (wielkogłowie, skośnogłowie, wysokie, wydatne czoło), wady układu nerwowego (wodogłowie, agenezja ciała modzelowatego), przyspieszenie wieku kostnego. W PPD4, cechy dysmorfii twarzoczaszki charakterystyczne dla GCPS mogą być na tyle łagodne, że pozostają nierozpoznane (14, 15). Z kolei w innym zespole – ang. Acrocallosal syndrome (ACLS) – objawy bardzo przypominają GCPS, ale są od nich znacznie cięższe. Obok polidaktylii identycznej jak w GCPS, występują też opóźnienia rozwoju psychoruchowego/niepełnosprawność intelektualna oraz poważne wady ośrodkowego układu nerwowego (bezmózgowie, agenezja ciała modzelowatego, torbiele mózgu). Choroba spowodowana jest mutacjami w genie GLI3, z tym, że dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny (16).

W zależności od budowy anatomicznej palca nadliczbowego, polidaktylia pozaosiowa, w klasyfikacji McKusicka i Temtamy’ego, została podzielona na 2 typy (1).

  • Polidaktylia pozaosiowa typu A (PAPA)

W typie A polidaktylii pozaosiowej, nadliczbowy palec jest prawidłowo wykształcony i tworzy staw z V kością śródręcza/śródstopia lub posiada własną (VI) kość śródręcza/śródstopia. Molekularne podłoże wady jest heterogenne i na tej podstawie wyróżniono 4 podtypy wady. Zidentyfikowano, że podobnie jak w PPD4, za część przypadków PAPA odpowiadają mutacje genu GLI3 położonego na chromosomie 7p13 (podtyp PAPA1) (17). Dotychczas udało się zmapować jeszcze trzy loci wady, jedno – na chromosomie 13q21-q32 (PAPA2) (18), drugie – na 19p13 (PAPA3) (19) i trzecie – na chromosomie 7q22 (PAPA4) (20).

  • Polidaktylia pozaosiowa typu B (PAPB)

W tym typie polidaktylii pozaosiowej, dodatkowy palec jest niecałkowicie wykształcony lub szczątkowy, w postaci drobnego wyrostka skórnego obok 5. palca. Niektórzy pacjenci wykazują jednocześnie, w różnych kończynach, cechy obu typów polidaktylii pozaosiowej (PAPA/B) (21). U części z nich opisano mutacje w obrębie genu GLI3 (13). Świadczy to o dużej zmienności ekspresji fenotypu wady.

INNE RZADKIE FORMY POLIDAKTYLII

  • Polidaktylia skrzyżowana (CP)

Terminem tym określa się jednocześnie występowanie u pacjenta odmiennego typu polidaktylii dłoni i stóp.

W polidaktylii skrzyżowanej typu I, polidaktylia pozaosiowa dłoni występuje w skojarzeniu z polidaktylią przedosiową stóp, w typie II – na odwrót. Wg klasyfikacji McKusicka i Temtamy’ego, typ I CP zaliczany jest do polidaktylii przedosiowej typu 4 (1). Izolowana CP występuje rzadko, częściej jest jedną z nieprawidłowości w zespołach mnogich wad wrodzonych (11, 12, 22, 23).

  • Polidaktylia – ektrodaktylia

Van Regemorter i wsp. (24) opisała 4 rodzeństwa z których 2 miało polidaktylię, a 2 ektrodaktylię stopy i dłoni. Obie wady stanowiły odmienną manifestację kliniczną tego samego, najprawdopodobniej monogennego, zespołu. Rodzice dzieci byli zdrowi.

SYNDAKTYLIA

Syndaktylia, inaczej zrost palców, jest najczęstszą wadą wrodzoną dłoni. Charakteryzuje się występowaniem połączenia w obrębie tkanek miękkich, rzadziej tkanki kostnej, sąsiadujących ze sobą palców. Syndaktylia jest wynikiem braku apoptozy komórek mezenchymy przestrzeni międzypalcowej. Może dotyczyć całej długości palców (syndaktylia całkowita), lub tylko ich fragmentu (syndaktylia częściowa). Wada występuje jako cecha izolowana, bądź jako część zespołów monogenowych, czy aberracji chromosomowych. Dotychczas opisano blisko 300 takich zespołów. Syndaktylia izolowana dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca z niepełną penetracją i zmienną ekspresją. Klasyfikacja wg McKusicka i Tematmy’ego wyróżnia 5 typów wady (1).

  • Syndaktylia typu I (SD I)

Syndaktylia typu I, często nazywana zygodaktylią, jest najczęstszą formą syndaktylii (25). Charakteryzuje ją przede wszystkim całkowita lub częściowa fuzja pomiędzy palcami 3 i 4 dłoni, choć inne palce mogą być również wciągnięte. W stopach, podobnie całkowita lub częściowa syndaktylia dotyczy palców 2 i 3. W obrębie rodzin z SD I, część osób może wykazywać cechy syndaktylii 3-4 samych dłoni, inni – tylko 2-3 samych stóp. Istnieje kilka podtypów SD I różniących się prawdopodobnie pod względem etiologii genetycznej. Malik i wsp. (26) zaproponowali wyróżnienie 4 podtypów zygodaktyli.

W podtypie 1, najłagodniejszej postaci SD I, występuje jedno- lub obustronna syndaktylia skórna 2 i 3 palców stóp, bez zajęcia dłoni. Podtyp 2 charakteryzuje się obustronnym skórnym i/lub kostnym zrostem palców 3 i 4 dłoni i 2 i 3 stóp. W podtypie 3 obserwuje się obustronny skórny lub kostny zrost 3 i 4 palców dłoni, bez zajęcia stóp. Cechą wyróżniającą podtyp 4 jest obecność syndaktylii 4 i 5 palców stóp. Do tej pory zmapowano przynajmniej 2 różne loci kosegregujące z fenotypem SDI – 3p21 (podtyp 1) i 2q34-36 (podtyp 2) (26, 27).

  • Syndaktylia typu II (SDII)

W syndaktylii typu II (inaczej synpolidaktylii = SPD) zrost dotyczy tkanek miękkich 3 i 4 palca dłoni i/lub 4 i 5 palca stóp z nadliczbowym palcem (wtrąconym) w obrębie zrostu, bądź w innym miejscu. Dodatkowe zmiany palców polegają na klinodaktylii, kamptodaktylii palca 5 i brachydaktylii palców od 2 do 5. Wada wykazuje zmienną ekspresję i penetrację i może występować niesymetrycznie. W SPD, syndaktylia może występować samodzielnie, bez polidaktylii. Polidaktylia natomiast nigdy nie występuje sama bez syndaktylii.

Synpolidaktylia spowodowana jest mutacjami w genie HOXD13. Pierwszą opisaną mutacją, mającą związek z fenotypem SPD była ekspansja szeregu polialaninowego. Mutacja zlokalizowana była w N-końcowej domenie białka i polegała na wydłużeniu ciągu aminokwasowego z 15 do 24 alanin (28). Mutacja ta nie miała charakteru dynamicznego i wykazywała stabilność co najmniej przez 7 pokoleń (29). W mutacjach o typie ekspansji ciągu polialaninowego, stopień penetracji i ciężkość objawów dodatnio koreluje z liczbą powtórzeń aminokwasowych (29). W innych rodzinach z SD II zidentyfikowano również delecje zmieniające ramkę odczytu HOXD13 (30).

  • Syndaktylia typu III (SD III)

Wada palców w syndaktylii typu III polega najczęściej na zroście tkanek miękkich 4 i 5 palca dłoni i ma z reguły symetryczny charakter. Rzadko dochodzi do fuzji kości palców. Środkowy paliczek 5 palca jest na ogół szczątkowy lub go brak. Może występować klinodaktylia 4 palca. Wada nie występuje w stopach (1). Izolowana SD III należy do spektrum zespołu oczno-zębowo-kostnego (ang. oculo-dento-osseus syndrome), zwanego też zespołem oczno-zębowo-palcowym (ODDS od ang. oculo-dento-digital syndrome) i może być uznana za jego łagodniejszą postać (31). Zespół ten, oprócz wspomnianej syndaktylii i związanych z nią wad wrodzonych dłoni, charakteryzuje się szeregiem nieprawidłowości ocznych (małoocze, wąskie szpary powiekowe, zmarszczki nakątne, jaskra, ektopia źrenic), zębowych (oligodontia, zęby małe, przedwczesne wypadanie zębów, nieprawidłowości szkliwa), cechami dysmorfii twarzoczaszki (wąski nos z hipoplastycznymi skrzydełkami, wąskie, przodopochylone nozdrza, wydatna żuchwa, rozszczep wargi i/lub podniebienia),
rzadziej zanikiem mózgu i nieprawidłową mielinizacją (31). Zarówno ODDS, jak i izolowana SD III spowodowana jest mutacjami w genie GJA1, kodującym białko koneksynę 43 (32).

  • Syndaktylia typu IV (SD IV)

Ten rzadki typ syndaktylii, zwany inaczej syndaktylią lub polisyndaktylią typu Haasa, polega na całkowitym zroście tkanek miękkich wszystkich palców dłoni i/lub stóp z towarzyszącą często polidaktylią (33).

  • Syndaktylia typu V (SD V)

Jest to jedna z najrzadszych form syndaktylii izolowanej. Cechą charakterystyczną SD V jest zrost IV i V kości śródręcza lub śródstopia. Wśród spektrum objawów wady opisywano klinodaktylię 5. palca, syndaktylię innych palców, brachydaktylię, kamptodaktylię, a nawet rozszczep dłoni. W 2007 roku, Zhao i wsp. opisali dużą chińską rodzinę z SD V, u której zidentyfikowali mutację w genie HOXD13 (34).

  • Syndaktylia typu VII (SD VII, zespół Cenaniego-Lenza)

W syndaktylii typu VII, zwanej również syndaktylią całkowitą, podobnie jak u niektórych pacjentów z zespołem Aperta, palce dłoni i stóp, zlane są w jedną strukturę, przypominającą wyglądem rękawiczkę (stąd inna nazwa syndaktylii rękawiczkowej). Choroba dziedziczy się
w sposób autosomalny recesywny (35).

BRACHYDAKTYLIA

Brachydaktylia może występować jako cecha izolowana, bądź jako objaw innych zespołów, m.in. wielu dysplazji kostnych (np. achondroplazja, hypochondroplazja). Na podstawie obrazu klinicznego oraz radiologicznego wyróżnia się 5 typów brachydaktylii (oznaczonych kolejnymi literami od A do E). W zdecydowanej większości przypadków brachydaktylia dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca. Penetracja i ekspresja wady mogą być zmienne (1).

  • Brachydaktylia typu A (BDA)

Brachydaktylia typu A, w obrębie której wyróżnia się kilka podtypów, charakteryzuje się skróceniem środkowych paliczków, wynikającym z ich hipoplazji lub aplazji. W brachydaktylii typu A1 (typ Farabee brachydaktylii), wada dotyczy środkowych paliczków wszystkich palców. Etiologia genetyczna BDA1 została częściowo poznana. Opisano mutacje typu zmiany sensu w N-końcowej domenie białka Indian hedgehog (IHH), którego gen położony jest na długim ramieniu chromosomu 2 pary (36). Inne locus dla BDA1 zmapowano na chromosomie 5p13 (37).

Brachydaktylia typu A2 (typ Mohr-Wriedt) występuje bardzo rzadko. Charakteryzuje się skróceniem palca 2 oraz – nie zawsze – 5. W 2 niespokrewnionych niemieckich rodzinach z BDA2, w których brachydaktylia dotyczyła tylko 2 palca zidentyfikowano mutację typu zmiany sensu w genie BMPR1B (38).

W dużej norweskiej rodzinie opisanej przez Seeman, w której oprócz skrócenia paliczka środkowego 2 palca występowała klinodaktylia palca 5, ze skróceniem i/lub zmianą kształtu jego środkowego paliczka, opisano mutację w genie GDF5/CDMP1 (39). W brachydaktylii typu A3 występuje skrócenie środkowego paliczka palca 4. Hipoplastyczny, szczątkowy środkowy paliczek może mieć romboidalny bądź trójkątny kształt, co często objawia się klinodaktylią 5 palca (40). Genetyczne podłoże wady nie zostało jeszcze poznane. Brachydaktylia typu A4 polega na skróceniu środkowego paliczka 2 i 5, a często również 4 palca dłoni. W stopach, niedorozwój środkowych paliczków dotyczy palców od 2 do 5 (1). Brachydaktylię typu A5 charakteryzuje brak środkowych paliczków palców 2-5, dysplazja paznokci oraz zdwojenie dystalnego paliczka kciuka. Cecha przekazywana jest w linii męskiej (41). W brachydaktylii typu A6 występuje niedorozwój środkowych paliczków dłoni i stóp, a także mezomeliczne skrócenie kończyn i nieprawidłowości kostne nadgarstka i stępu. Cecha przekazywana jest w linii męskiej (42).

  • Brachydaktylia typu B (BDB)

W brachydaktylii typu B skróceniu ulegają przede wszystkim dystalne paliczki palców dłoni i stóp. Wada najczęściej dotyczy palców od 2 do 5. Kciuki i paluchy są z reguły (choć nie zawsze) oszczędzone. Towarzyszy temu hipoplazja lub aplazja paznokci, a często także niedorozwój paliczków środkowych. Dodatkową cechą może być syndykatlia lub symfalangizm, polegający na zrośnięciu sąsiednich paliczków, w tym przypadku środkowego z dystalnym (1, 43). Pacjenci wykazują ponadto dyskretne cechy dysmorfii twarzy takie jak: wydatny nos z wysokim grzbietem i bulwiastym koniuszkiem, hipoplazję skrzydełek nosa, szeroko rozstawione oczy i skośnodolne ustawienie szpar powiekowych (44). Izolowana BDB może być spowodowana mutacjami dominującymi w genie ROR2 (45). Białko kodowane przez ROR2 jest kinazą tyrozynową (TK) i pełni rolę receptora błonowego. Zidentyfikowane mutacje (typu nonsense, splicingowe i zmiany ramki odczytu) prowadzą do skrócenia białka receptorowego. Jeśli mutacja znajduje się bardziej dystalnie, za domeną o aktywności kinazy tyrozynowej, fenotyp wady jest ciężki. Przeciwnie, gdy mutacja zlokalizowana jest proksymalnie (przed domeną TK), fenotyp jest z reguły łagodny (45). U części pacjentów z BDB, u których analiza genu ROR2 nie wykazała obecności defektu, Lehmann i Seemann ze wsp. wykryły mutacje punktowe typu zmiany sensu w genie NOG (46).

  • Brachydaktylia typu C (BDC)

Ponieważ w brachydaktylii typu C palce 2 i 3 ulegają skróceniu, najdłuższym palcem dłoni jest palec 4. Radiologicznie, skrócone są najczęściej paliczki środkowe, rzadziej proksymalne palców 2 i 3. Palec 5 również bywa nieprawidłowy (skrócenie paliczka środkowego, klinodaktylia). Dodatkowo skrócona może być I kość śródręcza (1). Brachydaktylia typu C spowodowana jest mutacjami dominującymi typu utraty funkcji genu GDF5/CDMP1, położonego na długim ramieniu chromosomu 12 (47). W 2005 roku, Szczałuba i wsp. donieśli o wystąpieniu fenotypu przypominającego chondrodysplazję Grebego/du Pan u matki i jej dziecka.

Przeprowadzona analiza genu GDF5/CDMP1 wykazała u obojga obecność 3 mutacji zlokalizowanych w obrębie jednego tylko allelu tego genu (48). Do tej pory, choroba znana była jako cecha dziedzicząca się autosomalnie recesywnie, spowodowana homozygotycznymi mutacjami obu alleli GDF5/CDMP1. Wykazano tym samym, że kilka mutacji w jednym allelu GDF5 może wykazywać efekt synergistyczny i spowodować wystąpienie ciężkiej postaci choroby. W 2006 roku. Lehmann ze wsp. opisała fenotyp brachydaktylii typu C, współistniejącej z symfalangizmem proksymalnym, u pacjentki z mutacją w genie BMPR1B (49). Mutacje tego genu dotychczas powiązane były z obrazem klinicznym BDA2.

Brachydaktylia typu C spowodowana mutacją w GDF5/CDMP1 może dziedziczyć się jako cecha autosomalna recesywna. Schwabe ze wsp. opisał spokrewnioną turecką rodzinę, w której homozygoty pod względem mutacji w GDF5/CDMP1 miały pełnoobjawową BDC, podczas gdy heterozygoty wykazywały jedynie niewielkie skrócenie IV i V kości śródręcza (50).

  • Brachydaktylia typu D (BDD)

Brachydaktylia typu D polega na skróceniu dystalnego paliczka kciuka. Towarzyszyć mu może hipoplazja IV i/lub V kości śródręcza. W 2003 roku Johnson i wsp. opisali u osób z izolowaną postacią BDD mutacje w genie homeotycznym HOXD13 (51). Mutacje miały charakter zmiany sensu i zlokalizowane były w homeodomenie HOXD13.

  • Brachydaktylia typu E (BDE)

Izolowana brachydaktylia typu E charakteryzuje się skróceniem kości śródręcza i/lub śródstopia, najczęściej IV i V. Dodatkowymi cechami mogą być hipoplazja dystalnych paliczków palców 2 i 5 oraz łagodnego stopnia niskorosłość z proporcjonalnym lub rizomelicznym skróceniem kończyn. Te same mutacje genu HOXD13, które związane są z fenotypem BDD, odpowiedzialne są również u innych pacjentów za rozwój BDE (51). Konsekwencją wspólnego podłoża molekularnego jest fakt, że objawy obydwu typów brachydaktylii mogą się nakładać.

Brachydaktylia typu E występuje najczęściej w zespołach, np. w dziedzicznej osteodystrofii Albrighta (AHO), w zespole delecji terminalnej 2q lub zespole Turnera.

INNE RZADKIE FORMY BRACHYDAKTYLII

  • Rodzinna artropatia palców – brachydaktylia (FDAB)

Zespół ten wykazuje dziedziczenie autosomalne dominujące i został opisany dotychczas tylko w jednej rodzinie. U osób chorych występuje jednocześnie brachydaktylia oraz zwyrodnienie stawów palców. Obserwuje się skrócenie paliczków środkowych i dystalnych, a proces zwyrodnieniowy dotyczy stawów międzypaliczkowych oraz śródręczno- i śródstopno-paliczkowych. Choroba ma charakter postępujący. Zmiany są zazwyczaj bardziej nasilone w stopach niż w dłoniach (52).

  • Brachydaktylia – nadciśnienie (zespół Bilginturan)

W 1973 roku, Bilginturan opisał wielopokoleniową turecką rodzinę z brachydaktylią typu E i nadciśnieniem tętniczym. Cecha dziedziczyła się w sposób autosomalny dominujący. U chorych osób, obok skrócenia kości śródręcza, występowało także skrócenie środkowych i proksymalnych paliczków. Zmiany w palcach 3 i 4 były stosunkowo łagodne. Dodatkowymi objawami zespołu był niski wzrost oraz krępa budowa ciała (53). Jego locus znajduje się na chromosomie 12p11.2-12.2 (54).

SYMFALANGIZM

Symfalangizm jest wadą polegającą na nieprawidłowej segmentacji palców dłoni lub stóp. Wada polega na zroście kostnym sąsiadujących ze sobą paliczków tego samego palca, co uniemożliwia jego zgięcie w odpowiednim stawie. Symfalangizm dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Może występować jako cecha izolowana, choć częściej jest on objawem zespołu wad (55).

  • Symfalangizm proksymalny (SYM 1)

Wada polega na występowaniu kościozrostu pomiędzy paliczkami proksymalnymi i środkowymi i prowadzi do usztywnienia odpowiednich stawów palców dłoni i/lub stóp. Dodatkową cechą może być fuzja kości nadgarstka lub stępu oraz sztywność stawu łokciowego spowodowana kościozrostem ramienno-promieniowym. U części pacjentów występuje niedosłuch przewodzeniowy, wynikający ze zrostu pomiędzy kosteczkami słuchowymi ucha środkowego. Etiologia genetyczna SYM 1 nie jest jednolita. Gong i wsp. zidentyfikował mutację w genie NOG, stanowiącą molekularne podłoże wady w 5 przypadkach rodzinnych i 1 przypadku sporadycznym (56). W 2 chińskich rodzinach z SYM1, zidentyfikowano mutacje zmiany sensu genu GDF5/CDMP1 (57).

  • Symfalangizm dystalny

W symfalangizmie dystalnym zesztywnienie dotyczy stawów międzypaliczkowych dalszych. Podobnie jak w SYM1, jest ono wynikiem zrostu kostnego, który zachodzi w tym przypadku pomiędzy środkowymi i dystalnymi paliczkami palców. Defekt genu odpowiedzialny za występowanie wady nie jest znany (58).

  • Symfalangizm – brachydaktylia (zespół WL, zespół mnogich kościozrostów, SYNS)

Zespół symfalangizm – brachydaktylia charakteryzuje się występowaniem symfalangizmu proksymalnego palców dłoni oraz skróceniem paliczków środkowych i kości śródręcza. Zrost może dotyczyć także kości nadgarstka, stępu oraz kości tworzących staw łokciowy. Podobnie jak w SYM1, w części przypadków występuje niedosłuch typu przewodzeniowego. Cechą SYNS, odróżniającą go od SYM1, jak charakterystyczny wygląd twarzy pacjentów z szerokim, soplowatym nosem, hipoplazją skrzydełek nosa oraz cienką czerwienią wargi górnej (59).

Zidentyfikowano mutacje 2 genów (tych samych co w SYM1) odpowiadające za wystąpienie zespołu – genu NOG (SYNS typ 1) (56) i GDF5/CDMP1 (SYNS typ 2) (60).

OLIGODAKTYLIA

Oligodaktylia, oznaczająca dosłownie mniejszą niż prawidłowa ilość palców, należy do zniekształceń zmniejszających kończyny. W zależności od lokalizacji wady, wyróżnia się oligodaktylię promieniową, łokciową oraz oligodaktylię środkowej części dłoni. Oligodaktylii może towarzyszyć hipoplazja bądź aplazja proksymalnie położonych struktur kostnych (kości śródręcza, nadgarstka, przedramienia). W symptomatologii wad dłoni i stóp, często używanym terminem jest pojęcie ektrodaktylii. Definicja jej nie jest jednak ścisła i obejmuje zarówno przypadki tzw. ektrodaktylii prawdziwej (ang. true ectrodactyly) oraz przypadki rozszczepu dłoni/stopy (ang. split hand/foot), zwanego inaczej anomalią typu „szczypców homara” (ang. lobster claw). Ektrodaktylia prawdziwa określa przede wszystkim wady ubytkowe dystynalnych części kończyny, takie jak brak paliczka (aphalangia), brak palca (adaktylia), czy rzadziej brak dłoni (acheiria) lub stopy (apodia). Występuje ona na ogół jednostronnie, ma charakter sporadyczny i często spowodo
wana jest czynnikami niegenetycznymi (pasma owodniowe, wewnątrzmaciczne przerwanie naczynia płodowego). Z kolei rozszczepy dłoni/stóp występują najczęściej obustronnie i mają z reguły podłoże genetyczne (1, 61). W ostatnim czasie, terminów rozszczepu dłoni/stopy oraz ektrodaktylii używa się często wymiennie. Część przypadków ektrodaktylii może stanowić manifestację brachydaktylii typu B (43, 45).

  • Rozszczep dłoni/stóp (SHFM – ang. split-hand/foot malformation)

Pojęcie rozszczepu oznacza wadę ubytkową obejmującą środkową część dłoni (lub stopy), polegającą na niedorozwoju bądź braku całych palców lub ich części, a także odpowiednich kości śródręcza (śródstopia). Wadzie może towarzyszyć syndaktylia. Wyróżnia się 2 typy anatomiczne rozszczepu dłoni: 1) rozszczep typowy, w którym klinowy ubytek zwęża się proksymalnie i dzieli dłoń na 2 części, przypominające wyglądem „szczypce homara” i 2) rozszczep typu monodaktylii, z ubytkiem części środkowej i promieniowej dłoni, z zachowanym jedynie 5. palcem. W rodzinach dotkniętych wadą mogą występować obydwa typy rozszczepu. Zdarza się, że
w różnych kończynach spotyka się je nawet u jednego chorego (1). Świadczy to o identycznym podłożu genetycznym obydwu typów wady. Opisano dotychczas 5 różnych loci związanych z wystąpieniem wady: SHFM1 (7q21.2-q21.3) (62), SHFM2, sprzężone z chromosomem X (Xq26) (63). SHFM3 (10q24) (64), SHFM4 (3q27) (65), SHFM5 (2q31) (66, 67). W przypadku SHFM4 udało się zidentyfikować gen – P63 – którego mutacje prowadzą do wystąpienia choroby (65). Dla SHFM1, zaproponowanymi genami – kandydatami są homeotyczne geny DLX5DLX6 oraz DSS1 (61).

Oprócz SHFM2, wykazującym sprzężenie z chromosomem X, wady związane z pozostałymi loci wykazują autosomalny dominujący tok dziedziczenia. Niepełna penetracja i zmienna ekspresja cechy występuje we wszystkich typach. Jedną ze stosunkowo częstych przyczyn SHFM1 jest aberracja chromosomowa – interstycjalna delecja ramienia długiego chromosomu 7 pary (62).

U niektórych pacjentów z rozszczepem dłoni/stóp opisywano rozszczep wargi i/lub podniebienia, cechy dysplazji ektodermalnej (agenezję zębów, brak lub rzadkie włosy, brwi i rzęsy, niedorozwój paznokci i gruczołów sutkowych) oraz opóźnienie rozwoju/niepełnosprawność intelektualną. Dotyczy to loci SHFM 1, 3, 4, 5 (68). Objawów takich nie obserwowano dla SHFM2. Opisanych zostało kilka zespołów, w których występuje rozszczep dłoni/stóp. Należą do nich zespół EEC – ektrodaktylia-dysplazja ektodermalna-rozszczep wargi/podniebienia (od ang. Ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate), zespół EEC bez rozszczepu wargi/podniebienia, zespół LADD (ang. lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome), zespół ADULT (ang. acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome), zespół CHARGE, asocjacja VATER, zespół ektrodaktylia – niedosłuch, zespół Karscha-Neugebauera, zespół EEM – ektrodaktylia – dysplazja ektodermala – zwyrodnienie plamki żółtej (ang. ectrodactyly-ectodermal dysplasia-macular dystrophy syndrome) i inne.

  • Oligodaktylia promieniowa

Wada ta polega na braku (w łagodniejszej postaci niedorozwoju) kciuka i/lub palca wskazującego. Może występować w formie izolowanej, lecz najczęściej jest składową zespołu (61). Istnieje wiele chorób uwarunkowanych genetycznie, charakteryzujących się oligodaktylią części promieniowej dłoni. Należą do nich zespół Nagera, zespół Holta-Orama, zespół LADD (ang. lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome), anemia Fanconiego, zespół małopłytkowość – brak kości promieniowej (TAR od ang. thrombocytopenia-absent radius syndrome), zespół dłoń-stopa-narządy płciowe (ang. hand-foot genital syndrome), zespół Ballera-Gerolda, zespół Rothmunda-Thomsona, RAPADILINO, zespół Polanda, asocjacja VACTERL i wiele innych. Podłoże genetyczne niesyndromicznej oligodaktylii promieniowej jest nieznane.

  • Oligodaktylia łokciowa

Oligodaktylia łokciowa może występować jako cecha izolowana, choć częściej jest składową określonego zespołu wad (61). Do zespołów, w których jednym z objawów jest hipoplazja lub aplazja palców łokciowej części kończyny górnej (palców 5 i/lub 4) należą m.in. zespół Cornelii de Lange, zespół udo-strzałka-kość łokciowa (FFU od ang. femur-fibula-ulna syndrome), zespół łokciowo-sutkowy (UMS od ang. ulnar-mammary syndrome), zespół Pfeiffera. W rodzinach z UMS, u niektórych chorych z potwierdzoną mutacją w genie TBX3, opisywano izolowany defekt części łokciowej dłoni, bez charakterystycznej dla tego zespołu hipoplazji gruczołów apokrynowych (sutka oraz gruczołów potowych) (69). Jest więc prawdopodobne, że przynajmniej część przypadków oligodaktylii łokciowej stanowią sporadyczne i niepełnoobjawowe manifestacje tego zespołu. Podłoże genetyczne większości przypadków izolowanej oligodaktylii łokciowej pozostaje nieznane.

PODSUMOWANIE

Wrodzone wady dłoni i stóp stanowią złożoną pod względem symptomatologicznym grupę zaburzeń. Coraz więcej wad rozwojowych, do niedawna uznawanych za wywołane czynnikami zewnętrznymi, okazuje się być w silnym stopniu uwarunkowanych genetycznie, także monogenowo. Rozwój embrionalny i różnicowanie się poszczególnych struktur kończyny człowieka są procesami złożonymi, zależnymi od współdziałania dużej liczby genów. Ich mutacje mogą mieć efekt plejotropowy i skutkować rozwojem odmiennych fenotypów (np. mutacje GDF5/CDMP1 w brachydaktylii typu A2 lub C, symfalangizmie proksymalnym, HOXD13 w brachydaktylii typu D lub E oraz syndaktylii typu II lub V, czy też mutacje GLI3 w polidaktyliach przedosiowej typu IV i pozaosiowej typu A lub B). Niektóre wady, pomimo identycznego obrazu klinicznego, wywołane są mutacjami w różnych genach (np. brachydaktylia typu C – mutacjami w genach GDF5/CDMP1BMPR1B, brachydaktylia typu B –mutacjami w genach ROR2 i NOG).

Pomimo znaczącego postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach, w badaniach nad genetycznym podłożem wrodzonych wad kończyn, etiologia wielu z nich pozostaje nieznana. W badaniach tych szczególnie cenne są przypadki rodzinnego występowania anomalii, gdyż pozwalają one na zmapowanie locus wady techniką analizy sprzężeń. Współpraca lekarzy różnych specjalności z genetykami klinicznymi daje szansę na kontynuację takich badań w przyszłości.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Temtamy S.A., McKusick V.A.: The Genetics of Hand Malformations. New York: The National Fundation March of Dimes, 1978.

2.    Graham J.M., Brown F.E., Hall B.D.: Thumb polydactyly as part of the range of genetic expression for thenar hypoplasia. Clin. Pediatr., 1987, 26(3), 142-148.

3.    Merlob P., Grunebaum M., Reisner S.H.: Familial opposable triphalangeal thumbs associated with duplication of the big toes. J. Med. Genet., 1985, 22(1), 78-80.

4.    Tsukurov O., Boehmer A., Flynn J., Nicolai J.-P., Hamel B.C.J., Traill S., Zaleske D., Mankin H.J., Yeon H., Ho C., Tabin C., Seidman J.G., Seidman C.: A complex bitateral polysyndactyly disease locus maps to chromosome 7q36. Nat. Genet., 1994, 6(3), 282-286.

5.    Heutink P., Zguricas J., van Oosterhout L., Breedveld G.J., Testers L. , Sandkuijl L.A., Snijders P.J.L.M., Weissenbach J., Lindhout D., Hovius S.E.R., Oostra B.A.: The gene for triphalangeal thumb maps to the subtelomeric region of chromosome 7q. Nat. Genet., 1994, 6(3), 287-292.

6.    Zguricas J., Heus H., Morales-Peralta E., Breedveld G., Kuyt B., Mumcu E.F., Bakker W., Akarsu N., Kay S.P.J., Hovius S.E.R., Heredero-Baute L., Oostra B.A., Heutink P.: Clinical and genetic studies on 12 preaxial polydactyly families and refinement of the localisation of the gene responsibile to a 1.9 cM region on chromosome 7q36. J. Med. Genet., 1999, 36(1), 32-40.

7.    Lettice L.A., Heaney S.J.H., Purdie L.A., L i L., de Beer P., Oostra B.A., Goode D., Elgar G., Hill R.E., de Graaff E.: A long-range Shh enhancer regulates expression in the developing limb and fin and is associated with preaxial polydactyly. Hum. Mol. Genet., 2003, 12(14), 1725-1735.

8.    Gurnett C.A., Bowcock A.M., Dietz F.R., Morcuende J.A., Murray J.C., Dobbs M.B.: Two novel point mutations in the long-range SHH enhancer in three families with triphalangeal thumb and preaxial polydactyly. Am. J. Med. Genet. A., 2007, 143(1), 27-32.

9.    Manoiloff E.O.: A rare case of hereditary hexadactylium. Am. J. Phys. Anthropol., 1931, 15(3), 503-508.

10.    Atasu M.: Hereditary index finger polydactyly: phenotypic, radiological, dermatoglyphic, and genetic findings in a large family. J. Med. Genet., 1976, 13(6), 469-476.

11.    McClintic B.S.: Five generations of polydactylism. J. Hered., 1935, 26(4), 141-144.

12.    Goodman R.M.: A family with polisyndactyly and other anomalies. J. Hered., 1965, 56, 37-38.

13.    Radhakrishna U., Bornholdt D., Scott H.S., Patel U.C., Rossier C., Engel H., Bottani A., Chandal D., Blouin J.-L., Solanki J.V., Grzeschik K.-H., Antonarakis S.E.: The phenotypic spectrum of GLI3 morphopathies includes autosomal dominant preaxial polydactyly type-IV and postaxial polidactyly type-A/B; no phenotype prediction from the position of GLI3 mutations. Am. J. Hum. Genet., 1999, 65(3), 645-655.

14.    Fujioka H., Ariga T., Horiuchi K., Otsu M., Igawa H., Kawashima K., Yamamoto Y., Sugihara T., Sakiyama Y.: Molecular analysis of non-syndromic preaxial polydactyly: prexial poludactyly type-IV and prexial polydactyly type-I. Clin. Genet., 2005, 67(5), 429-433.

15.    Baraitser M., Winter R.M., Brett E.M.: Greig cephalopolysyndactyly: report of 13 affected individuals in three families. Clin. Genet., 1983, 24(4), 257-265.

16.    Elson E., Perveen R., Donnai D., Wall S., Black G.C.M.: De novo GLI3 mutation in acrocallosal syndrome: broadening the phenotypic spectrum of GLI3 defects and overlap with murine models. J. Med. Genet., 2002, 39(11), 804-806.

17.    Radhakrishna U., Blouin J.-L., Mehenni H., Patel M.N., Solanki J.V., Antonarakis S.E.: Mapping ofne tormof autosomal dominant postaxial polydactyly type A to chromosome 7q15-q11.23 by linkage analysis. Am. J. Hum. Genet., 1997, 60(3), 597-604.

18.    Akarsu A.N., Ozbas F., Kostakoglu N.: Mapping of the second locus of postaxial polydactyly type A(PAP-A2) to chromosome 13q21-q32. Am. J. Hum. Genet., 1997, 61(suppl.), A265.

19.    Zhao H., Tian Y., Breedveld G., Huang S., Zou Y., Y J., Chai J., Li H., Li M., Oostra B.A., Lo W.H.Y., Heutink P.: Postaxial polydactyly type A/B (PAP-A/B) is linked to chromosome 19p13.1-13.2 in a Chinese kindred. Eur. J. Hum. Genet., 2002, 10(3), 162-166.

20.    Galjaard R.H., Smits A.P.T., Tuerlings J.H.A.M., Bais A.G., Bertolli Avella A.M., Breedveld G., de Graaff E., Oostra B.A., Huetink P.: A new locus for postaxial polydactyly type A/B on chromosome 7q21-q34. Eur. J. Hum. Genet., 2003, 11(5), 409-415.

21.    Ventruto V., Theo G., Celona A., Fioretti G., Pagano L., Stabile M., Cavaliere M.L.: A nad B postaxial polydactyly in two members of the same family. Clin. Genet., 1980, 18(5), 342-347.

22.    Goldstein D.J., Kambouris M., Ward R.E.: Familial crossed polysyndactyly. Am. J. Med. Genet., 1994, 50(3), 215-223.

23.    Ishikiriyama S., Sawada H., Nambu H., Niikawa N.: Crossed polydactyly type I in a mother and son: an autosomal dominant trait? Am. J. Med. Genet., 1991, 40(1), 41-43.

24.    van Regemorter N., Milaire J., Ramet J., Haumont D., Rodesch F.: Familial ectrodactyly and polydactyly: variable expressivity of one single gene – embryological considerations. Clin. Genet., 1982, 22(4), 206-210.

25.    Castilla E.E., Paz J.E., Orioli-Parreiras I.M.: Syndactyly: frequency of specific types. Am. J. Med. Genet., 1980, 5(4), 357-364.

26.    Malik S., Schott J., Ali S.W., Oeffner F., Amin-ud-Din M., Ahmad W., Grzeschik K.-H., Koch M.C.: Evidence for clinical and genetic heterogeneity of syndactyly type I: the phenotype of second and third toe syndactyly maps to chromosome 3p21.31. Eur. J. Hum. Genet., 2005, 13(12), 1268-1274.

27.    Bosse K., Betz R.C., Lee Y.-A., Wienker T.F., Reis A., Kleen H., Propping P., Cichon S., Nothen M.M.: Localization of a gene for syndactyly type 1 to chromosome 2q34-q36. Am. J. Hum. Genet., 2000, 67(2), 492-497.

28.    Muragaki Y., Mundlos S., Upton J., Olsen B.R.: Altered growth and branching patterns in synpolydactyly caused by mutations in HOXD13. Science., 1996, 272(5261), 548-551.

29.    Goodman F.R., Mundlos S., Muragaki Y., Donnai D., Giovannucci-Uzielli M.L., Lapi E., Majewski F., McGaughran J., McKeown C., Reardon W., Upton J., Winter R.M., Olsen B.R., Scambler P.J.: Synpolydactyly phenotypes correlate with size of expansions in HOXD13 polyalanine tract. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1997, 94(14), 7458-7463.

30.    Goodman F., Giovannucci-Uzielli M.-L., Hall C., Reardon W., Winter R., Scambler P.: Deletions in HOXD13 segregate with an identical, novel foot malformation in two unrelated families. Am. J. Hum. Genet., 1998, 63(4), 992-1000.

31.    Schrander-Stumpel C.T.R.M., de Groot-Wijnands J.B.G., de Die-Smulders C., Fryns J.P.: Type III syndactyly and oculodentodigital dysplasia: a clinical spectrum. Genet. Couns., 1993, 4(4), 271-276.

32.    Paznekas W.A., Boyadjiev S.A., Shapiro R.E., Daniels O., Wollnik B., Keegan C.E., Innis J.W., Dinulos M.B., Christian C., Hannibal M.C., Jabs E.W.: Connexin 43 (GJA1) mutations cause the pleiotropic phenotype of oculodentodigital dysplasia. Am. J. Hum. Genet., 2003, 72(2), 408-418.

33.    Gillessen-Kaesbach G., Majewski F.: Bilateral complete polysyndactyly (type IV Haas). Am. J. Med. Genet., 1991, 38(1), 29-31.

34.    Zhao X., Sun M., Zhao J., Leyva J.A., Zhu H., Yang W., Zeng X., Ao Y., Liu Q., Liu G., Lo W.H.Y., Jabs E.W., Amzel L.M., Shan X., Zhang X.: Mutations in HOXD13 underlie syndactyly type V and a novel brachydactyly-syndactyly syndrome. Am. J. Hum. Genet., 2007, 80(2), 361-371.

35.    Cenani A., Lenz W.: Totale Syndaktylie und totale radioulnare Synostose bie zwei Bruedern. Ein Beitrag zur Genetik der Syndaktylien. Ztschr. Kinderheilk., 1967, 101(3), 181-190.

36.    Gao B., Guo J., She C., Shu A., Yang M., Tan Z., Yang X., Guo S., Feng G., He L.: Mutations in IHH, encoding Indian hedgehog, cause brachydactyly type A-1. Nat. Genet., 2001, 28(4), 386-388.

37.    Armour C.M., McCready M.E., Baig A., Hunter A.G.W., Bulman D.E.: A novel locus for brachydactyly type A1 on chromosome 5p13.3-p13.2. J. Med. Genet., 2002, 39(3), 186-189.

38.    Lehmann K., Seemann P., Stricker S., Sammar M., Meyer B., Suring K., Majewski F., Tinschert S., Grzeschik K.-H., Muller D., Knaus P., Nurnberg P., Mundlos S.: Mutations in bone morphogenetic protein receptor 1B cause brachydactyly type A2. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2003, 100(21), 12277-12282.

39.    Seemann P., Schwappacher R., Kjaer K.W., Krakow D., Lehmann K., Dawson K., Stricker S., Pohl J., Ploger F., Staub E., Nickel J., Sebald W., Knaus P., Mundlos S.: Activating and deactivating mutations in the receptor interaction site of GDF5 cause symphalangism or brachydactyly type A2. J. Clin. Invest., 2005, 115(9), 2373-2381.

40.    Hertzog K.P.: Shortened fifth medial phalanges. Am. J. Phys. Anthropol., 1967, 27(2), 113-118.

41.    Bass H.N.: Familial absence of middle phalanges with nail dysplasia: a new syndrome. Pediatrics, 1968, 42(2), 318-323.

42.    Osebold W.R., Remondini D.J., Lester E.L., Spranger J.W., Opitz J.M.: An autosomal dominant syndrome of short stature with mesomelic shortness of limbs, abnormal carpal and tarsal bones, hypoplastic middle phalanges, and bipartite calcanei. Am. J. Med. Genet., 1985, 22(4), 791-809.

43.    Santos H.G., George F.H., Ferreira J.R.: Hereditary brachydactyly with nail aplasia. Acta Med. Port., 1981, 3(2), 147-160.

44.    Houlston R.S., Temple I.K.: Characteristic facies in type B brachydactyly? Clin. Dysmorphol., 1994, 3(3), 224-227.

45.    Oldridge M., Fortuna A.M., Maringa M., Propping P., Mansour S., Pollitt C., DeChiara T.M., Kimble R.B., Valenzuela D.M., Yancopoulos G.D., Wilkie A.O.M.: Dominant mutations in ROR2, encoding and orphan receptor tyrosine kinase, cause brachydactyly type B. Nature Genet., 2000, 24(3), 375-378.

46.    Lehmann K., Seemann P., Silan F., Goecke T.O., Irgang S., Kjaer K.W., Kjaergaard S., Mahoney M.J., Morlot S., Reissner C., Kerr B., Wilkie A.O., Mundlos S.: A new subtype of brachydactyly type B caused by point mutations in the bone morphogenetic protein antagonist NOGGIN. Am. J. Hum. Genet., 2007, 81(2), 388-396.

47.    Polinkovsky A., Robin N.H., Thomas J.T., Irons M., Lynn A., Goodman F.R., Reardon W., Kant S.G., Brunner H.G., van der Burgt I., Chitayat D., McGaughran J., Donnai D., Luyten F.P., Warman M.L.: Mutations in CDMP1 cause autosomal dominant brachydactyly type C. Nat. Genet., 1997, 17(1), 18-19.

48.    Szczaluba K., Hilbert K., Obersztyn E., Zabel B., Mazurczak T., Kozlowski K.: Du Pan syndrome phenotype caused by heterozygous pathogenic mutations in CDMP1 gene. Am. J. Med. Genet., 2005, 138A(4), 379-383.

49.    Lehmann K., Seemann P., Boergermann J., Morin G., Reif S., Knaus P., Mundlos S.: A novel R486Q mutation in BMPR1B resulting in either a brachydactyly type C/symphalangism-like phenotype or brachydactyly type A2. Eur. J. Hum. Genet., 2006, 14(12), 1248-1254.

50.    Schwabe G.C., Turkmen S., Leschik G., Palanduz S., Stover B., Goecke T.O., Mundlos S.: Brachydactyly type C caused by a homozygous missense mutation in the prodomain of CDMP1. Am. J. Med. Genet. A., 2004, 124(4), 356-363.

51.    Johnson D., Kan S., Oldridge M., Trembath R.C., Roche P., Esnouf R.M., Giele H., Wilkie A.O.M.: Missense mutations in the homeodomain of HOXD13 are associated with brachydactyly types D and E. Am. J. Hum. Genet., 2003, 72(4), 984-997.

52.    Amor D.J., Tudball C., Gardner R.J.M., Lamande S.R., Bateman J.F., Savarirayan R.: Familial digital arthropathy-brachydactyly. Am. J. Med. Genet., 2002, 108(3), 235-240.

53.    Bilginturan N., Zileli S., Karacadag S., Pirnar T.: Hereditary brachydactyly associated with hypertension. J. Med. Genet., 1973, 10(3), 253-259.

54.    Schuster H., Wienker T.F., Bahring S., Bilginturan N., Toka H.R., Neitzel H., Jeschke E., Toka O., Gilbert D., Lowe A., Ott J., Haller H., Luft F.C.: Severe autosomal dominant hypertension and brachydactyly in a unique Turkish kindred maps to human chromosome 12. Nat. Genet., 1996, 13(1), 98-100.

55.    Elkington S.G., Huntsman R.G.: The Talbot fingers: a study in symphalangism. Br. Med. J., 1967, 1(5537), 407-411.

56.    Gong Y., Krakow D., Marcelino J., Wilkin D., Chitayat D., Babul-Hirji R., Hudgins L., Cremers C.W., Cremers F.P.M., Brunner H.G., Reinker K., Rimoin D.L., Cohn D.H., Goodman F.R., Reardon W., Patton M., Francomano C.A., Warman M.L.: Heterozygous mutations in the gene encoding noggin affect human joint morphogenesis. Nat. Genet., 1999, 21(3), 302-304.

57.    Wang X., Xiao F., Yang Q., Liang B., Tang Z., Jiang L., Zhu Q., Chang W., Jiang J., Jiang C., Ren X., Liu J.-Y., Wang Q.K., Liu M.: A novel mutation in GDF5 causes autosomal dominant symphalangism in two Chinese families. Am. J. Med. Genet. A, 2006, 140(17), 1846-1853.

58.    Poush J.R.: Distal symphalangism: a report of two families. J. Hered., 1991, 82(3), 233-238.

59.    Herrmann J.: Symphalangism and brachydactyly syndrome: report of the WL symphalangism-brachydactyly syndrome: review of literature and classification. Birth Defects Orig. Artic. Ser., 1974, 10(5), 23-53.

60.    Dawson K., Seeman P., Sebald E., King L., Edwards M., Williams J., Mundlos S., Krakow D.: GDF5 is a second locus for multiple-synostosis syndrome. Am. J. Hum. Genet., 2006, 78(4), 708-712.

61.    Schwabe G.C., Mundlos S.: Genetics of congenital hand anomalies. Handchir. Mikrochir. Plast. Chir., 2004, 36(2-3), 85-97.

62.    Ignatius J., Knuutila S., Scherer S.W., Trask B., Kere J.: Split hand/split foot malformation, deafness, and mental retardation with a complex cytogenetic rearrangement involving 7q21.3. Am. J. Med. Genet., 1996, 33(6), 507-510.

63.    Faiyaz ul Haque M., Uhlhaas S., Knapp M., Schuler H., Friedl W., Ahmad M., Propping P.: Mapping of the gene for X-chromosomal split-hand/split foot anomaly to Xq26-q26.1. Am. J. Hum. Genet., 1993, 91(1), 17-19.

64.    Roscioli T., Taylor P.J., Bohlken A., Donald J.A., Masel J., Glass I.A., Buckley M.F.: The 10q24-linked split hand/split foot syndrome (SHFM3): narrowing of the critical region and confirmation of the clinical phenotype. Am. J. Med. Genet. A., 2004, 124(2), 136-141.

65.    Ianakiev P., Kilpatrick M.W., Toudjarska I., Basel D., Beighton P., Tsipouras P.: Split-hand/split-foot malformation is caused by mutations in the p63 gene on 3q27. Am. J. Hum. Genet., 2000, 67(1), 59-66.

66.    Boles R.G., Pober B.R., Gibson L.H., Willis C.R., McGrath J., Roberts D.J., Yang-Feng T.L.: Deletion of chromosome 2q24-q31 causes characteristic digital anomalies: case report and review. Am. J. Med. Genet., 1995, 55(2), 155-160.

67.    Del Campo M., Jones M.C., Veraksa A.N., Curry C.J., Jones K.L., Mascarello J.T., Ali-Kahn-Catts Z., Drumheller T., McGinnis W.: Monodactylous limbs and abnormal genitalia are associated with hemizygosity for the human 2q31 region that includes the HOXD cluster. Am. J. Hum. Genet., 1999, 65(1), 104-110.

68.    Elliott A.M., Evans J.A.: Genotype-phenotype correlations in mapped split hand foot malformation (SHFM) patients. Am. J. Med. Genet. A., 2006, 140(13), 1419-1427.

69.    Bamshad M., Lin R.C., Law D.J., Watkins W.S., Krakowiak P.A., Moore M.E., Franceschini P., Lala R., Holmes L.B., Gebuhr T.C., Bruneau B.G., Schinzel A., Seidman J.G., Seidman C.E., Jorde L.B.: Mutations in human TBX3 alter limb, apocrine and genital development in ulnar-mammary syndrome. Nat. Genet., 1997, 16(3), 311-315.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Aleksander Jamsheer

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej
Uniwersytet Medyczny
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
60-352 Poznań,
ul. Grunwaldzka 55 paw. 15
tel. 00 48 61 854-73-45
fax. 00 48 61 854-73-48
jamsheer@wp.pl