Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1087-1091

Analiza czynników prognostycznych u dzieci z nieziarniczym chłoniakiem B-komórkowym (B-NHL)

Olga Zając-Spychała1, Katarzyna Derwich1, Marta Mańkowska1, Benigna Konatkowska1, Przemysław Mańkowski2, Jacek Wachowiak1


1Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej UM, Poznań
Kierownik: prof. dr hab. med. J. Wachowiak


2Klinika Chirurgii, Traumatologii i Urologii Dziecięcej UM,  Poznań
Kierownik: prof. dr hab. med. A. Jankowski

  • Ryc. 1 Schemat leczenia LMB-89
  • Tabela I. Charakterystyka prezentowanej grupy chorych
  • Tabela II. Poziom LDH w surowicy w momencie rozpoznania B-NHL a wznowa choroby
  • Tabela III. Zakażenie wirusem Epsteina-Barr a wznowa choroby
  • Tabela IV. Bezwzględna liczba limfoblastów we krwi obwodowej u dzieci z pierwotnym zajęciem szpiku (IV stadium) a wznowa choroby

Cel: Celem pracy była analiza wybranych czynników prognostycznych u dzieci z rozpoznanym de novo nieziarniczym chłoniakiem B-komórkowym (B-NHL).

Materiał i metody: Badaniem objęto 44 dzieci z B-NHL leczonych według programu LMB-89 w Klinice Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej w Poznaniu.

Wyniki: Całkowitą remisję osiągnęło 39 dzieci, częściową 2 dzieci, a 3 dzieci zmarło z powodu progresji chłoniaka. Wznowa choroby wystąpiła u 13 dzieci (12/37 chłopców i 1/7 dziewczynki). Mediana wieku dzieci zarówno w grupie bez wznowy, jak i w grupie ze wznową wynosiła 8 lat. Wznowa wystąpiła w czasie od 8 do 46 miesięcy (mediana: 26 miesięcy), w tym u 1 dziecka w II stadium choroby, u 5 w III stadium oraz u 7 w IV stadium. Średni czas uzyskania pierwszej całkowitej remisji (CR1) wynosił 67 dni wśród pacjentów ze wznową, a 59 dni u dzieci pozostających w remisji. U dzieci, u których doszło do wznowy średni poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy był w chwili rozpoznania choroby statystycznie niższy niż u dzieci bez nawrotu. W chwili rozpoznania przeciwciała klasy IgG/IgM przeciwko wirusowi Epsteina-Barr (EBV) spostrzegano u 12 (92%) dzieci, u których doszło do wznowy i tylko u 13 (42%) pozostających w CR1. U dzieci z zajęciem szpiku, u których doszło do wznowy choroby średnia liczba limfoblastów we krwi obwodowej wynosiła 38,5 G/L i była istotnie statystycznie wyższa (5,2 G/L) niż u dzieci bez nawrotu choroby.

Wnioski: 1. Na podstawie uzyskanych wyników badań można by sugerować, że czynnikami ryzyka wznowy jest stwierdzenie w surowicy krwi obecności przeciwciał przeciwko EBV oraz obniżenie stężenia LDH. 2. Wśród pacjentów z zajęciem szpiku, w chwili rozpoznania obserwowano istotnie wyższą liczbę limfoblastów we krwi obwodowej u dzieci z nawrotem, aniżeli u pozostających w remisji. 3.  W badanej grupie nie wykazano wpływu wieku i czasu do uzyskania remisji na ryzyko wystąpienia wznowy B-NHL.

WPROWADZENIE

Chłoniaki nieziarnicze (non-Hodgkin lymphoma, NHL), po białaczkach i guzach ośrodkowego układu nerwowego, są trzecią pod względem częstości (7%) występowania grupą nowotworów u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia (1, 2). W Europie NHL rozpoznaje się u 7-9,1 dzieci na 1 milion (3). Około 50% NHL u pacjentów poniżej 18 roku życia stanowią nieziarnicze chłoniaki B-komórkowe (B-cell NHL, B-NHL). Zgodnie z zaleceniami Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków (PPGLBCh) dzieci z tym rozpoznaniem w latach 1995-2006 były leczone według schematu LMB-89. Według obowiązujących w programie kryteriów pacjenci byli kwalifikowani do jednej z 3 grup rokowniczych, tj. grupy ryzyka standardowego (R1) – pacjenci po całkowitej resekcji chłoniaka, grupy ryzyka pośredniego (R2) – pacjenci z niekompletnie usuniętym guzem i poziomem dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy w chwili rozpoznania poniżej 500 U/L lub grupy ryzyka wysokiego (R3) – pacjenci z początkowym poziomem LDH powyżej 500 U/L i/lub zajęciem szpiku lub ośrodkowego układu nerwowego (tab. I). Zgodnie z powszechnie przyjętym systemem klasyfikacji NHL wyodrębnia się 4 stadia zaawansowania: I – pojedyncze ognisko chłoniaka, II – zajęcie regionalnych węzłów chłonnych, III – zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony oraz IV – współwystępowanie jednego z ww. stadiów z zajęciem OUN i/lub szpiku.

Wśród dzieci z rozpoznaniem nieziarniczego chłoniaka B-komórkowego (B-NHL), aż około 90% uzyskuje całkowitą remisję, jednak prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń wynosi znacznie mniej, bo tylko 73% (4). Nie ulega wątpliwości, że rokowanie jest lepsze u dzieci z chorobą zlokalizowaną (stadium I i II) ( 94%) niż w grupie pacjentów z chorobą rozsianą (stadium III/IV) (81%). Zasadniczą przyczyną niepowodzeń terapii chłoniaków B-komórkowych niezależnie od stadium klinicznego choroby są nawroty występujące zwykle w czasie leczenia lub krótko po jego zakończeniu. Pomimo ogromnego postępu, jaki dokonał się zarówno w diagnostyce, jak i leczeniu tej grupy chorych, wyniki leczenia wznowy B-NHL są niekorzystne i nadal stanowią wyzwanie kliniczne. Ponadto niejasny pozostaje wpływ wielu czynników klinicznych na ryzyko wystąpienia nawrotu B‑NHL u dzieci.

CEL

Celem niniejszej pracy była ocena znaczenia rokowniczego wybranych czynników, takich jak: wiek, stadium zaawansowania klinicznego choroby, czas uzyskania remisji, poziom LDH, zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), bezwzględna liczba limfoblastów we krwi obwodowej w momencie rozpoznania (u pacjentów z zajęciem szpiku kostnego) u dzieci z rozpoznanym de novo B-NHL oraz ze wznową choroby.

MATERIAŁ I METODY

Badaniem objęto 44 dzieci (37 chłopców i 7 dziewcząt) w wieku 1-16 lat (mediana: 8 lat), u których w Klinice Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej UM w Poznaniu, w okresie pomiędzy marcem 1995 a marcem 2006 roku rozpoznano de novo i leczono B-NHL (mediana: 80 miesięcy). Zgodnie z zaawansowaniem klinicznym choroby pacjentów kwalifikowano do jednego z 4 stadiów, tj. stadium I – 1 (2,3%), dziecko, II – 4 (9,0%), III – 19 (43,2%) i IV – 20 (45,5%) dzieci. Uwzględniając kryteria prognostyczne 3 (6,8%) dzieci zostało zakwalifikowane do grupy R1, 23 (52,3%) do grupy R2 oraz 18 (40,9%) do grupy R3. Charakterystykę grupy chorych przedstawiono tabeli I.

Wszyscy analizowani pacjenci z rozpoznanym B-NHL byli leczeni według protokołu LMB-89, składającego się z cytoredukcyjnej profazy (prednizon, cyklofosfamid, winkrystyna), indukcji (winkrystyna, metotreksat, cyklofosfamid, adriamycyna, prednizolon), konsolidacji (metotreksat, cyklofosfamid, cytarabina) i leczenia podtrzymującego (5). Schemat LMB-89 przedstawia rycina 1.

Do analizy statystycznej wykorzystano test T dla zmiennych niezależnych. Wszystkie obliczenia przeprowadzono przy użyciu programu SPSS 12.0.1. Ze względu na zbyt małą liczebność badanej grupy nie analizowano wpływu płci i lokalizacji chłoniaka na rokowanie.

WYNIKI

Całkowitą remisję osiągnęło 39 (88,6%) dzieci, w tym 33/37 (89%) chłopców i 6/7 (86%) dziewcząt, częściową remisję – 2 (4,5%) dzieci, a troje (6,8%) dzieci zmarło z powodu progresji chłoniaka. Wznowę choroby stwierdzono u 13/39 (33,3%) dzieci, w tym u 12/33 (36%) chłopców i 1/6 (17%) dziewczynki, po upływie od 8 do 46 miesięcy (mediana: 26 miesięcy) od uzyskania remisji. Mediana wieku zarówno w grupie bez wznowy, jak i w grupie ze wznową wynosiła 8 lat. Nie zaobserwowano nawrotu choroby u żadnego spośród najstarszych pacjentów w badanej grupie, tj. u 6 pacjentów w wieku 15-16 lat. Zarówno wznowa lokalna, szpikowa oraz mózgowa wystąpiła u 4 dzieci, a wznowę jądrową rozpoznano u jednego dziecka. Wznowa wystąpiła u jednego z czworga dzieci (25%) w II stadium, u 5/19 (26,3%) w III stadium oraz u 7/20 (35,5%) w IV stadium. U 13 dzieci, u których doszło do wznowy średni czas potrzebny do uzyskania remisji wyniósł 67 dni, a u dzieci pozostających w I remisji B-NHL 59 dni (p=0,660). U dzieci z nawrotem choroby średni poziom LDH w surowicy w chwili rozpoznania był istotnie niższy (664 U/l), niż u dzieci bez nawrotu (1221 U/l; p=0,011) (tab. II). W grupie 13 pacjentów ze wznową u 12 (92,3%) przed rozpoczęciem leczenia stwierdzono w surowicy krwi przeciwciała przeciwko EBV, podczas gdy spośród 31 dzieci pozostających w CR1, tylko 13 (41,9%) było EBV-seropozytywnych (p=0,002; tab. III). W podgrupie dzieci z IV stadium choroby (zajęcie szpiku) średnia liczba limfoblastów we krwi obwodowej wyniosła 38,50 G/L u tych, u których wystąpiła wznowa i 5,20 G/L u dzieci bez nawrotu choroby (p=0,01; tab. IV).

DYSKUSJA

W ostatnich 20 latach osiągnięto znaczącą poprawę wyników leczenia B-NHL u dzieci z B-NHL (6). Według Reitera (7) prawdopodobieństwo 3-letniego przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń u dzieci z B-NHL rozpoznanym w I/II stadium klinicznego zaawansowania wynosi aż 94%, jednak u dzieci w III/IV stadium jest znamiennie niższe i wynosi 81%. Także w analizowanej przez nas grupie ponad 90% obserwowanych nawrotów wystąpiło właśnie u dzieci w III i IV stadium choroby, podczas gdy tylko jedna wznowa wystąpiła wśród dzieci z chorobą rozpoznaną w stadium zlokalizowanym.

U ponad 90% pacjentów, u których wystąpiła wznowa w chwili rozpoznania B-NHL w surowicy spostrzegano przeciwciała klasy IgG/IgM przeciwko EBV, podczas gdy wśród pozostałych dzieci odsetek ten wynosił jedynie 40%. Wirus Epsteina-Barr, współodpowiedzialny za zainicjowanie NHL jest wykrywany w niemal 100% przypadków endemicznej postaci chłoniaka Burkitta, rzadziej w postaci sporadycznej (8). Brak jednak w literaturze światowej danych opartych na dużych grupach chorych dotyczących wpływu infekcji EBV na wystąpienie wznowy chłoniaka B-komórkowego. Jednakże niektóre publikacje wskazują na związek przetrwałego zakażenia wirusem EBV także z patogenezą chłoniaka B-komórkowego (9).

Poziom dehydrogenazy mleczanowej powyżej 500 U/L w surowicy w chwili rozpoznania uznawany jest za czynnik złej prognozy u dzieci z B-NHL. Tymczasem w badanej przez nas grupie średni poziom LDH u dzieci pozostających w pierwszej całkowitej remisji był prawie dwukrotnie wyższy niż w grupie dzieci ze wznową. Jak podają Bouafia i wsp. oraz Dumontet i wsp. znaczenie prognostyczne należałoby przypisać raczej poszczególnym izo-enzymom LDH niż wartości całkowitej tego enzymu w surowicy (10, 11). Izoenzym 3 LDH jest izoformą występującą w „zdrowych” dojrzewających komórkach hematopoetycznych. Z kolei w 75% przypadków NHL stwierdza się podwyższone poziomy izoformy 1 i 2. Tłumaczy się to odpowiedzią komórek guza na zwiększony poziom LDH lub reakcją organizmu na nowotwór. Stąd tylko te izoformy LDH powinny być brane pod uwagę jako czynnik rokowniczy. Co więcej z analizy Bouafia i wsp. opartej na grupie 326 pacjentów wynika, iż całkowity poziom LDH nie ma wartości prognostycznej w NHL (11). Do innych wniosków dochodzi Cairo i wsp., który dowodzi, iż poziom LDH powyżej 500 U/L jest wyznacznikiem złej prognozy (12).

Wśród dzieci w IV stadium zaawansowania klinicznego z rozsiewem do szpiku liczba limfoblastów spostrzegana w chwili rozpoznania we krwi obwodowej była istotnie wyższa u dzieci, u których wystąpiła wznowa. Z naszych obserwacji wynika, iż limfoblastoza we krwi obwodowej, będąca wykładnikiem całkowitej masy chłoniaka, mogłaby być brana pod uwagę jako czynnik ryzyka wystąpienia wznowy u dzieci z B-NHL. Jednakże badana grupa jest zbyt mała i niezbędne są dalsze obserwacje oparte na większej grupie chorych.

Podsumowując, wznowa jest nadal zasadniczą przyczyną niepowodzeń terapii B-NHL u dzieci. Pomimo poprawy wyników leczenia uzyskiwanych u dzieci z B-NHL, niezbędna jest dalsza analiza obrazu klinicznego i parametrów biologicznych w celu zidentyfikowania nowych, bardziej obiektywnych czynników prognostycznych umożliwiających jeszcze dokładniejszą stratyfikację dzieci z B-NHL, a w rezultacie dalszą poprawę wyników ich leczenia.

WNIOSKI

1. Na podstawie uzyskanych wyników badań można by sugerować, że czynnikami ryzyka wznowy jest stwierdzenie w surowicy krwi obecności przeciwciał przeciwko EBV oraz obniżenie stężenia LDH. Niezbędne jest jednak dalsze badanie oparte na większej grupie pacjentów.

2. Wśród pacjentów z pierwotnym zajęciem szpiku, w chwili rozpoznania obserwowano istotnie wyższą liczbę limfoblastów we krwi obwodowej u dzieci z nawrotem, aniżeli u pozostających w remisji.

3. W badanej grupie nie wykazano wpływu wieku i czasu uzyskania remisji na ryzyko wystąpienia wznowy.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Magrath I.T:: Malignant Non-Hodgkin’s Lymphomas in Children. W: Pizzo P.A., Poplack D.G.: Principles and practice of pediatric oncology. 4th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002, 661-706.

2.    Kavan P., Kabickova E., Gajdos P. i wsp.: Treatment of pediatric B-cell non-Hodgkin’s lymphomas at the Motol Hospital in Prague, Czech Republic: Results based on the NHL BFM 90 Protocols. Pediatr. Hematol. Oncol., 1999, 16, 201-212.

3.    Bogusławska-Jaworska J., Kowalczyk J.R.: Nieziarnicze chłoniaki u dzieci. W: Krzakowski M. (red.): Onkologia kliniczna. Warszawa: Borgis 2006, 1473-1488.

4.    Chybicka A., Wróbel G., Kazanowska B.: Postępy w diagnostyce i leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych (NHL) u dzieci. Acta Haematol. Pol.,  2007, 38 Supl. 2, 8-10.

5.    Pillon M., Di Tullio M.T., Garaventa A. i wsp.: Long-term results of the first Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology Protocol for the Treatment of pediatric B-cell non-Hodgkin lymphoma (AIEOP LNH92). Cancer, 2004, 101(2), 385-394.

6.    Cairo M.S., Gerrard Mary, Spoisto R. i wsp.: Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin’s lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood, 200, 109, 2736-2743.

7.    Reiter A.: Diagnosis and treatment of childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Hematology Am. Soc. Hematol., 2007, 285-296.

8.    Kasprzak A., Spachacz R., Hałoń A. i wsp.: Tissue markers of Epstein-Barr virus (EBV) infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. Med. Wieku Rozwoj., 2006, X(3), 639-648.

9.    Kasprzak A., Spachacz R., Wachowiak J. i wsp.: Epstein-Barr virus (EBV) infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas In children: virus latency and its correlation with CD21 and CD23 molecules. Folia Histochem. Cytobiol., 2007, 45 (3), 169-179.

10.    Bouafia F., Drai J., Bienvenu J. i wsp.: Profiles and prognostic values of serum LDH isoenzymes in patients with haematopoietic malignancies. Bull. Cancer, 2004, 91(7-8), 229-240.

11.    Dumontet C., Drai J., Bienvenu J. i wsp.: Profiles and prognostic values of LDH isoenzymes in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Leukemia, 1999, 13, 811-817.

12.    Cairo M.S., Sposto R., Hoover-Regan M. i wsp.: Childhood and adolescent large-cell lymphoma (LCL): a review of the children’s cancer group experience. Am. J. Hematol., 2003, 72, 53-63.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Olga Zając-Spychała

Klinika Onkologii, Hematologii
i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedra Pediatrii UM w Poznaniu
ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań
tel. (+48 61) 849-14-98
fax: (+48 61) 847-43-56
olga_zajac@wp.pl