Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1082-1086

Zakrzepica zatok żylnych mózgu w przebiegu leczenia 15-letniej pacjentki z nieziarniczym chłoniakiem złośliwym t-komórkowym – opis przypadku

Eliza Maloney1, Tomasz Ociepa1, Elżbieta Kamieńska1, Karolina Zielezińska1, Błażej Richter2, Tomasz Urasiński1


1Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej
Pomorskiej Akademii Medycznej, Szczecin
Kierownik: dr hab. med. T. Urasiński


2Zakład Diagnostyki Obrazowej i Radiologii Interwencyjnej
Pomorskiej Akademii Medycznej, Szczecin
Kierownik: dr hab. med. A. Walecka

  • Ryc. 1. Hiperdensyjna masa wypełniająca zatokę strzałkową (TK)
  • Ryc. 2. Zakrzepica zatoki poprzecznej prawej (TK)
  • Ryc. 3. Zatoka strzałkowa w 8 dobie leczenia (RM)

Zakrzepica żylna (ZŻ) jest rzadkim schorzeniem wieku dziecięcego, występującym zwykle w skojarzeniu z wrodzoną predyspozycją lub nabytymi czynnikami ryzyka. Częstość występowania ZŻ u dzieci z cho-robą nowotworową szacuje się na 1-36%. Największym ryzykiem obarczone są dzieci z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej, rzadziej chłoniaków nieziarniczych czy guzów litych. Czynnikiem wyzwalającym ZŻ może być sama obecność nowotworu lub powikłania związane z prowadzoną terapią.

Przedstawiamy przypadek 15-letniej dziewczynki z rozpoznaniem nieziarniczego chłoniaka złośliwego, u której w trakcie chemioterapii wystąpił napad drgawek uogólnionych. W oparciu o wykonaną tomografię komputerową głowy ustalono rozpoznanie zakrzepicy zatoki poprzecznej prawej oraz strzałkowej mózgu. Rozpoczęto leczenie trombolityczne i przeciwzakrzepowe, stosując jednocześnie ludzki rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rhtPA) i heparynę. Zastosowanie rhtPA w pierwszych godzinach od wystąpienia objawów zakrzepicy doprowadziło do szybkiego udrożnienia naczyń żylnych i ustąpienia objawów klinicznych bez pozostawienia trwałych następstw.

Przedstawiony powyżej przypadek ciężkiej postaci ZŻ wydaje się potwierdzać skuteczność i bezpieczeństwo systemowej podaży rhtPA u dzieci z zakrzepicą zatok żylnych ośrodkowego układu nerwowego.

WSTĘP

Zakrzepica żylna (ZŻ) jest rzadkim schorzeniem wieku dziecięcego, występującym z częstością 0,67-1,4/100 000 dzieci w populacji. Częstość ta wzrasta do 53/100 000 w grupie dzieci hospitalizowanych, szczególnie tych, które wymagają zastosowania inwazyjnych procedur diagnostyczno-terapeutycznych (1, 2). Stąd ZŻ występuje przede wszystkim u dzieci leczonych w oddziałach intensywnej terapii medycznej, zwłaszcza noworodków, dzieci z chorobami nowotworowymi, rzadziej nastolatek stosujących doustną hormonalną antykoncepcję. ZŻ stanowi na ogół powikłanie choroby podstawowej, kojarząc się z wrodzoną predyspozycją i/lub obecnością nabytych czynników ryzyka.

Uwarunkowana genetycznie predyspozycja do ZŻ dotyczy około 5% populacji ogólnej. Wrodzona trombofilia jest zaburzeniem homeostazy usposabiającym do zakrzepicy żylnej. Przyczynami trombofilii są: niedobór inhibitorów krzepnięcia krwi (antytrombiny III, białka C, białka S), mutacje typu Leiden genu czynnika V (czynnik VL) i mutacja G20210A genu protrombiny. Jednak w wieku dziecięcym czynniki genetyczne wydają się mieć stosunkowo niewielkie znaczenie. O wiele większą rolę odgrywają czynniki nabyte. Szczególnie duże ryzyko ZŻ wiąże się ze stosowaniem centralnych cewników naczyniowych, bez względu na wiek dziecka oraz wskazania do ich implantacji. Do rozwoju ZŻ predysponują również urazy i unieruchomienie pacjentów, ciężkie zakażenia, odwodnienie, niedotlenienie okołoporodowe, wrodzone wady serca, toczeń układowy i zespół antyfosfolipidowy oraz choroby nowotworowe.

Dzięki nowoczesnym technikom obrazowania, a w szczególności ultrasonografii z opcją Doppler, echokardiografii, tomografii komputerowej i tomografii rezonansu magnetycznego ZŻ rozpoznawana jest coraz częściej. Jedną z możliwych lokalizacji powikłań zakrzepowych jest ośrodkowy układ nerwowy (OUN), głównie zatoki żylne mózgu.

OPIS PRZYPADKU

15-letnia pacjentka przyjęta do Kliniki z powodu powiększenia węzłów chłonnych nadobojczykowych po stronie prawej. W świetle badań: fizykalnego, obrazowych i histopatologicznych rozpoznano nieziarniczy chłoniak złośliwy T-komórkowy w III st. zaawansowania klinicznego. Rozpoczęto leczenie zgodne z programem Euro-LB 02 uzyskując szybkie zmniejszenie się powiększonych węzłów chłonnych. W 6 dobie leczenia implantowano tunelizowany cewnik centralny typu Broviac do prawej żyły podobojczykowej. W 36 dobie leczenia (w trakcie leczenia glikokortykoidami i po 8 dawkach l-asparaginazy) wystąpił napad uogólnionych drgawek z przewagą strony lewej, poprzedzony bólami głowy i nudnościami. Po opanowaniu drgawek wykonano tomografię komputerową mózgowia ze wzmocnieniem kontrastowym, wykazując w zatoce poprzecznej prawej oraz strzałkowej mózgu obecność hiperechogenicznej, nie wzmacniającej się masy (ryc. 1 i 2). Innych zmian patologicznych, w tym objawów krwawienia, nie stwierdzono. Liczba płytek krwi, czas protrombinowy oraz kaolinowo-kefalinowy były w normie. Stwierdzono obniżenie poziomu antytrombiny III (AT III) i fibrynogenu oraz znacznie podwyższone wartości D-dimerów.

W oparciu o wykonane badania (obrazowe i laboratoryjne) oraz zbieżność wystąpienia objawów z leczeniem cytostatycznym (w tym stosowaniem prednisonu i l-asparaginazy) ustalono rozpoznanie zakrzepicy zatoki poprzecznej prawej oraz strzałkowej mózgu. Rozpoczęto leczenie trombolityczne i przeciwzakrzepowe. Podano ludzki rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (ang. recombinant human tissue plasminogen activator, rhtPA, Actylise) w ciągłym wlewie w dawce 0,03 mg/kg m.c./h z jednoczasowym stałym wlewem heparyny w dawce 5 U/kg m.c./h. Z powodu początkowo obniżonych poziomów AT III i fibrynogenu przetoczono koncentrat AT III oraz świeżo mrożone osocze. W wykonanej po 24 godzinach od rozpoczęcia trombolizy tomografii komputerowej mózgu wykazano częściowe ustąpienie objawów zakrzepicy. Zwiększono dawkę rhtPA do 0,06 mg/kg m.c./h przez kolejne 24 godziny, następnie kontynuowano wlew rhtPA przez kolejne 48 godzin w dawce 0,03 mg/kg m.c./h. Zakończono leczenie rhtPA i heparyną w 96 godzinie od rozpoczęcia terapii i włączono niskocząsteczkową heparynę (ang. Low Molecular Weight Heparins; LMWH, Fraxiparine) w dawce 0,1 ml/10 kg m.c. (2500 j.I.C./10 kg) podawanej co 12 godzin. W trakcie leczenia trombolitycznego obserwowano podwyższenie poziomu D-dimerów oraz objawy łagodnego krwawienia z błon śluzowych jamy ustnej i podbiegnięcia krwawe w miejscach po wkłuciach dożylnych.

W 8 dniu od rozpoczęcia leczenia badanie rezonansu magnetycznego nie wykazało zmian zakrzepowych w zatoce strzałkowej i poprzecznej prawej (ryc. 3). Pacjentka nie zgłaszała żadnych dolegliwości. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono odchyleń neurologicznych. Umożliwiło to kontynuowanie chemioterapii zgodnie z protokołem. W 14 dobie od ujawnienia zakrzepicy wypisano pacjentkę do domu z zaleceniem kontynuacji podaży LMWH.

DYSKUSJA

ZŻ uważana jest za najczęstsze powikłanie choroby nowotworowej u dorosłych, a ryzyko jej wystąpienia wzrasta w tej grupie 2-4-krotnie (1, 5). Częstsze incydenty zakrzepowe obserwuje się również u dzieci leczonych z powodu nowotworów (od 1do 36% pacjentów, średnio 3,2%) (7). Wg niektórych autorów choroba nowotworowa leży u podłoża aż 25-40% przypadków ZŻ u dzieci (6). Największe ryzyko związane jest z zachorowaniem na ostrą białaczkę limfoblastyczną (1, 2, 7). Rzadziej powikłanie to stwierdza się w przypadku chłoniaków nieziarniczych czy guzów litych (6, 8). Czynnikiem wyzwalającym ZŻ może być sama obecność nowotworu (zastój żylny spowodowany masą guza, uszkodzenie śródbłonka w wyniku nacieku nowotworowego, prozakrzepowe działanie cytokin nowotworowych) lub powikłania związane z prowadzonym leczeniem (prokoagulacyjny wpływ cytostatyków, powikłania septyczne wynikające z immunosupresji, stosowanie cewników naczyniowych) oraz leczeniem wspomagającym (stosowanie erytropoetyny, żywienia pozajelitowego i przypuszczalnie czynników wzrostu dla granulocytów). Wśród cytostatyków istotną rolę w zaburzeniach hemostazy przypisuje się l-asparaginazie hamującej syntezę antytrombiny III i fibrynogenu oraz glikokortykoidom aktywującym czynniki prozakrzepowe (3, 5, 6, 9). W przedstawionym powyżej przypadku ZŻ była najprawdopodobniej następstwem współwystępowania trzech czynników ryzyka: dziewczynka miała implantowany centralny cewnik naczyniowy, przyjmowała glikokortykoidy oraz leczona była l-asparaginazą. Wydaje się, że stwierdzone u niej obniżenie poziomu tak AT III, jak i fibrynogenu wynikało ze stosowania tego preparatu. Z powodów technicznych nie wykonano badań genetycznych w kierunku wrodzonej trombofilii, jednak to podłoże w opisywanym przypadku – choć niewykluczone – wydaje się mniej prawdopodobne, bowiem wywiad rodzinny w kierunku choroby zakrzepowej był ujemny.

W większości przypadków zakrzepica zatok żylnych OUN manifestuje się nagłym wystąpieniem objawów neurologicznych (drgawki, zaburzenia świadomości, nadciśnienie śródczaszkowe, objawy ogniskowe). W części przypadków objawy są mniej specyficzne (bóle głowy, nudności, wymioty), a jeszcze rzadziej może przebiegać bezobjawowo i być stwierdzana przypadkowo (10, 11).

Aktualnie brak jest standardów postępowania w diagnostyce i leczeniu ZŻ u dzieci. Dostępne opcje farmakologiczne to: leczenie przeciwzakrzepowe i/lub leczenie trombolityczne. Leczenie przeciwzakrzepowe ma na celu zahamowanie dalszego postępu zakrzepicy i opiera się na stosowaniu niefrakcjonowanej heparyny (ang. Unfractionated Heparin, UH), heparyn niskocząsteczkowych lub doustnych leków przeciwzakrzepowych z nadzieją, że endogenna fibrynoliza doprowadzi do udrożnienia naczynia bądź wytworzy się krążenie oboczne.

Na uwagę zasługuje odmienna farmakokinetyka leków przeciwzakrzepowych w zależności od wieku pacjentów. Ustalenie właściwego dawkowania UH u dzieci, w szczególności u noworodków i niemowląt ma bardzo indywidualny charakter. Okres półtrwania UH u noworodków wynosi 25 min., podczas gdy stężenie terapeutyczne leku w surowicy dorosłych utrzymuje się ponad dwukrotnie dłużej (12). Szybsza eliminacja leku z surowicy przekłada się na większe bezpieczeństwo terapii w przypadku powikłań krwotocznych czy też konieczności stosowania procedur inwazyjnych. Działanie UH pośrednio zależy od poziomu antytrombiny III w surowicy. Podaż preparatu AT III w przypadku stwierdzonego niedoboru pozwala na stosowanie niższych dawek UH. Fizjologicznie niski poziom AT III stwierdza się u niemowląt, natomiast u starszych dzieci do jego obniżenia może dochodzić w przebiegu zespołu nerczycowego czy enteropatii wysiękowej (1). W trakcie leczenia ZŻ wymagane jest częste monitorowanie parametrów hemostazy. Wg Manco-Johnson liczba płytek krwi powinna utrzymywać się powyżej 50 000 G/l, fibrynogenu powyżej 100 mg/dl, a czas protrombinowy (PT) w zakresie 3 sekund powyżej górnej granicy normy (12).

Jako przedłużenie leczenia UH, a także coraz częściej jako lek pierwszego rzutu, stosuje się LMWH. Jej działanie w porównaniu do UH jest w większym stopniu przewidywalne (1, 2, 12). Rzadsza konieczność wykonywania badań kontrolnych oraz możliwość podskórnej podaży są atutem w stosowaniu LMWH. Natomiast przeciwwskazaniem do stosowania LMWH są inwazyjne zabiegi przebyte w ciągu ostatniej doby. Również w przypadku tej formy heparyny dawkowanie uzależnione jest od wieku dziecka, a wielkość dawki w przeliczeniu na kg masy ciała jest odwrotnie proporcjonalna do wieku. I tak u noworodków wynosi 1,625 mg/kg m.c., u niemowląt 1,5 mg/kg m.c., u dzieci poniżej 6 roku życia 1,375 mg/kg m.c., a u dzieci starszych 1,25 mg/kg m.c. (12). Doustnym lekiem przeciwzakrzepowym stosowanym u dzieci jest warfaryna. Leczenie rozpoczyna się od dawek nasycających (zwykle 0,1 mg/kg m.c./24 h, większych dawek zwykle wymagają niemowlęta), dążąc do uzyskania i utrzymania INR w zakresie wartości 2-3 (1, 12).

Stosowanie leków trombolitycznych jest nadal kontrowersyjne i nie ma definitywnych wytycznych dotyczących tego rodzaju terapii u dzieci. Jednak prospektywne badania porównujące skuteczność leczenia trombolitycznego i przeciwzakrzepowego w przypadku ZŻ u dzieci wskazują na większą skuteczność trombolizy (rekanalizacja naczyń w 90% przypadków vs 50% w grupie dzieci otrzymujących wyłącznie leczenie przeciwzakrzepowe) (12). Tak miejscowa jak i ogólna tromboliza przy użyciu rhtPA w przypadkach ZŻ była już opisywana u dzieci (2, 10, 12). Miejscowa podaż leków trombolitycznych przez cewnik naczyniowy wprowadzony do niedrożnego naczynia jest metodą z wyboru, choć w niektórych sytuacjach może być przyczyną opóźnień w rozpoczęciu leczenia (jest procedurą inwazyjną, prowadzoną niejednokrotnie w znieczuleniu ogólnym). Dane piśmiennicze potwierdzają skuteczność systemowej podaży rhtPA, pod warunkiem rozpoczęcia leczenia nie później niż w ciągu 2 tygodni od wystąpienia pierwszych objawów zakrzepicy (12). Wdrożenie trombolizy jest przeciwwskazane w przypadku procedur inwazyjnych w ciągu 3 ostatnich dni, zabiegów operacyjnych w ciągu 7 dni (neurochirurgicznych w ciągu 10 dni) czy objawów czynnego krwawienia. Zaleca się dwie formy leczenia rhtPA: z zastosowaniem wyższej dawki – 0,1-0,5 mg/kg m.c./h we wlewie trwającym 6-48 godzin (zwykle zarezerwowane do leczenia zakrzepicy naczyń tętniczych) oraz niższej – 0,03-0,05 mg/kg m.c./h, ale w infuzji trwającej 12-96 h.

Kontrolne badanie obrazowe powinno być wykonane po 24 h wlewu rhtPA w dawce 0,03 mg/kg m.c./h. W przypadku braku rekanalizacji niedrożnego naczynia powinno się rozważyć eskalację dawki do 0,06 mg/kg m.c./h (12). Konieczna jest również regularna kontrola parametrów hemostazy w surowicy: APTT, PT, poziomu fibrynogenu, D-dimerów i płytek.

Przedstawiony powyżej przypadek ciężkiej postaci ZŻ wydaje się potwierdzać skuteczność i bezpieczeństwo systemowej podaży TPA u dzieci z zakrzepicą zatok żylnych ośrodkowego układu nerwowego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Wiernikowski J.T., Athale U.H.: Thromboembolic complications in children with cancer. Thromb. Res., 2006, 118, 137-152.

2.    Parasuraman S., Goldhaber S.Z.:Venous thromboembolism in children. Circulation, 2006, 113, 12-16.

3.    Unal S., Varan A., Yalçin B., Büyükpamukçu M., Gürgey A.: Evaluation of thrombotic children with malignancy. Ann. Hematol., 2005, 84, 395-399.

4.    Van Rooden C.J., Rosendaal F.R., Meinders A.E., Van Oostayen J.A., Van Der Meer F.J., Huisman M.V.: The contribution of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutation to the risk of central venous catheter-related thrombosis. Haematologica, 2004, 89, 201-206.

5.    Buller H.R., van Doormaal F.F., van Sluis G.L., Kamphuisen P.W.: Cancer and thrombosis: from molecular mechanisms to clinical presentations. J. Thromb. Haemost., 2007, 5, 246-254.

6.    Athale U., Siciliano S., Thabane L., Pai N., Cox S., Lathia A., Khan A., Armstrong A., Chan A.K.: Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr. Blood Cancer, 2008, 51, 792-797.

7.    Athale U.H., Chan A.K.: Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia Part III. Pathogenesis of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia: effects of host environment. Thromb. Res., 2003, 111, 321-327.

8.    Athale U.H., Nagel K., Khan A.A., Chan A.K.: Thromboembolism in children with lymphoma. Thromb. Res., 2008, 122, 459-465.

9.    Nowak-Göttl U., Heinecke A., von Kries R., Nürnberger W., Münchow N., Junker R.: Thrombotic events revisited in children with acute lymphoblastic leukemia: impact of concomitant Escherichia coli asparaginase/prednisone administration. Thromb. Res., 2001, 103, 165-172.

10.    Sébire G., Tabarki B., Saunders D.E., Leroy I., Liesner R., Saint-Martin C., Husson B., Williams A.N., Wade A., Kirkham F.J.: Cerebral venous sinus thrombosis in children: risk factors, presentation, diagnosis and outcome. Brain, 2005, 128, 477-489.

11.    deVeber G., Andrew M., Adams C., Bjornson B., Booth F., Buckley D.J., Camfield C.S., David M., Humphreys P., Langevin P., MacDonald E.A., Gillett J., Meaney B., Shevell M., Sinclair D.B., Yager J., Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group.: Cerebral sinovenous thrombosis in children. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 417-423.

12.    Manco-Johnson M.J.: How I treat venous thrombosis in children. Blood, 2006, 107, 21-29.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Eliza Maloney

Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii Dziecięcej
Pomorskiej Akademii Medycznej
ul. Unii Lubelskiej 1,
71-252 Szczecin
tel. (0-91) 425-31-39
emaloney@wp.pl