Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1051-1055

Ostre zapalenie trzustki powikłane pseudotorbielą w trakcie chemioterapii ostrej białaczki limfoblastycznej

Barbara Sikorska-Fic1, Elżbieta Stańczak1, Michał Matysiak1, Andrzej Kamiński2


1Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM, Warszawa
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Matysiak


2Klinika Chirurgii Dziecięcej WUM, Warszawa
Kierownik: prof. dr hab. med. A. Kamiński

  • Ryc. 1. Badanie CT jamy brzusznej (pacjent 1): duża torbiel pozapalna o wymiarach 53x33 mm w ogonie trzustki
  • Ryc. 2. Badanie CT jamy brzusznej (pacjent 2): duża wielokomorowa torbiel o wymiarach 57x30 mm pomiędzy trzonem i ogonem trzustki a żołądkiem i śledzioną

Zapalenie trzustki występuje u ok. 2-24% pacjentów leczonych L-asparaginazą z powodu nowotworów układu krwiotwórczego. W przeważającej większości przypadków ma ono postać obrzękową zapalenia o samoograniczającym się przebiegu. Ostre krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki wywołane przez L-asparaginazę występuje sporadycznie, ale jest powikłaniem potencjalnie zagrażającym życiu.

Przedstawiamy 2 przypadki dzieci w wieku 2 i 4 lat leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycz-
nej wg protokołu ALLIC BFM 2002, u których jako powikłanie chemioterapii indukcyjnej wystąpiło ostre zapalenie trzustki, a następnie pseudotorbiel pozapalna. U obu dziewczynek powikłanie rozpoznano bezpośrednio po zakończeniu I fazy protokołu I, tj. po 8 dawce L-asparaginazy.

W pierwszym przypadku przebieg obrzękowego zapalenia trzustki był łagodny z normalizacją stężenia amylazy w surowicy krwi po 7 dniach. Torbiel pozapalną rozpoznano po 15 dniach od pojawienia się pierwszych objawów. Jednak w trakcie dalszych powikłań (zapalenie płuc z bakteriemią pseudomonas aeruginosa) doszło do zakażenia torbieli trzustki.

W drugim przypadku ostrego zapalenia trzustki o ciężkim przebiegu dziecko było leczone w Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej przez 21 dni, a torbiel rozpoznano po 20 dniach od momentu wystąpienia pierwszych objawów zapalenia trzustki.

W obu przypadkach drenaż wewnętrzny torbieli poprzez zespolenie jej z tylną ścianą żołądka okazał się skuteczną i ostateczną metodą leczenia. Po ok. 6-8-tygodniowej przerwie w chemioterapii spowodo-wanej opisanym powikłaniem wznowiono leczenie przeciwnowotworowe.

Obecnie pacjentki są w stanie ogólnym dobrym, pozostają w remisji hematologicznej i kontynuują le-czenie podtrzymujące.

WSTĘP

L-asparaginaza (L-aspa) jest istotną częścią składową terapii przeciwnowotworowej ostrej białaczki limfoblstycznej (obl) u dzieci. Zastosowanie L-aspa łącznie z prednizonem, winkrystyną i daunorubicyną w chemioterapii indukcyjnej umożliwia obecnie uzyskanie remisji w ponad 95% przypadków obl u dzieci (1).

Do najczęstszych objawów niepożądanych po zastosowaniu L-aspa należą reakcje uczuleniowe, związane z odpowiedzią na obcogatunkowe białko. Występują z częstością 5-33% i zależą od dawki leku i drogi podania. Mogą one przebiegać w postaci wysypek, pokrzywki, skurczu oskrzeli, wstrząsu anafilaktycznego. Są one też najczęstszą przyczyną odstawienia leku lub zamiany jednej formy natywnej na drugą. Inne objawy niepożądane związane ze stosowaniem L-aspa występują rzadziej, nie mają tak dużego znaczenia klinicznego i nie stwarzają konieczności przerwania terapii. Są one wywołane głównie zmniejszoną biosyntezą białek, uzależnionych od puli egzogennej asparaginy w organizmie. Do białek tych należą m.in. czynniki osoczowego mechanizmu krzepnięcia i fibrynolizy, albuminy, lipoproteiny, insulina, proteazy i inne.

W trakcie stosowania L-aspa może również dochodzić do dysfunkcji komórek ośrodkowego układu nerwowego, wątroby i trzustki. Mechanizm powstania zapalenia trzustki u pacjentów leczonych L-aspa nie jest w pełni wyjaśniony. Podkreślana jest rola hipertrójglicerydemii oraz hamowanie przez lek syntezy inhibitorów proteaz (2, 3).

Zapalenie trzustki występuje u ok. 2-24% pacjentów leczonych L-aspa z powodu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego (4, 5). W przeważającej większości przypadków (ponad 80%) ma ono postać obrzękową samoograniczającą się i o łagodnym przebiegu. Ciężkie ostre krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki występuje sporadycznie, ale jest powikłaniem zagrażającym życiu i może wpływać niekorzystnie na ostateczny wynik leczenia choroby nowotworowej (4, 6).

Przedstawiamy 2 przypadki dzieci w wieku 2 i 4 lat leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej (obl) wg protokołu ALLIC BFM 2002, u których jako powikłanie chemioterapii indukcyjnej wystąpiło ostre zapalenie trzustki, a następnie pseudotorbiel pozapalna.

OPIS PRZYPADKÓW

Przypadek 1

Dziewczynka 4-letnia leczona była w Klinice z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej wg protokołu ALLIC BFM 2002 dla grupy SR 2. Bezpośrednio po zakończeniu fazy I protokołu I (tj. po 8 dawce L-aspa) wystąpiły objawy sugerujące zapalenie trzustki: bóle w nadbrzuszu, nudności i wymioty. Podejrzenie zapalenia trzustki zostało potwierdzone narastającym poziomem amylazy w surowicy krwi (maksymalnie do 550 U/l). W badaniu USG stwierdzono obrzęk całej trzustki z dwoma przestrzeniami płynowymi o średnicy 20 i 40 mm zlokalizowanymi w okolicy ogona, które oceniono jako zbiorniki płynowe ostrej fazy stanu zapalnego. Rozpoznano ostre zapalenie trzustki i wdrożono leczenie: dietę ścisłą, nawadnianie dożylne, leki przeciwbólowe, leki hamujące wydzielanie żołądkowe (Ranitydyna) oraz antybiotykoterapię (meronem i metronidazol). W ciągu kilku dni uzyskano poprawę kliniczną oraz normalizację poziomu amylazy w surowicy. Z uwagi na utrzymywanie się w kontrolnym USG zmiany o charakterze przestrzeni płynowej poszerzono diagnostykę obrazową o badanie tomografii komputerowej (TK). W TK jamy brzusznej wykonanej po 15 dniach od rozpoznania zapalenia trzustki opisano w ogonie trzustki duży otorbiony obszar płynowy o wymiarach 53x33 mm wskazujący na obecność torbieli pozapalnej (ryc. 1).

Wobec ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych stanu zapalnego trzustki oraz dobrego stanu ogólnego pacjentki powrócono do chemioterapii. 12 dni po rozpoczęciu fazy II protokołu I w przebiegu neutropenii dziewczynka zagorączkowała. Rozpoznano zapalenie płuc z bakteriemią wywołaną przez pseudomonas aeruginosa. Obserwowano również przejściowy wzrost poziomu amylazy do 280 U/l. Podejrzewając również zakażenie torbieli trzustki zastosowano następującą antybiotykoterapię: tazocin, amikin oraz metronidazol.

Po ustąpieniu gorączki i zapalenia płuc, biorąc pod uwagę możliwość przetrwania ogniska zakażenia w obrębie torbieli pozapalnej, zdecydowano się na interwencję chirurgiczną w osłonie antybiotykowej. Zabieg operacyjny polegał na drenażu wewnętrznym torbieli poprzez zespolenie jej z tylną ścianą żołądka (operacja Jurasza). W posiewie mętnego płynu z torbieli wyhodowano pseudomonas aeruginosa. Okres pooperacyjny przebiegał bez powikłań. Po 6-tygodniowej przerwie wznowiono chemioterapię. Dalsze leczenie, w trakcie którego nie stosowano L-aspa, przebiegało bez istotnych powikłań.

Obecnie tj. 27 miesięcy od operacji dziewczynka jest w dobrym stanie ogólnym, kończy leczenie podtrzymujące i pozostaje w remisji hematologicznej.

Przypadek 2

Dziewczynka 2-letnia leczona była w Klinice z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej wg protokołu ALLIC BFM 2002 dla grupy SR 1. W dniu zakończenia fazy I protokołu I (tj. po 8 dawce L-aspa) pacjentka zaczęła wymiotować, a po kilkunastu godzinach wśród objawów wstrząsu doszło do nagłego zatrzymanie krążenia. Poziom amylazy w surowicy był znacznie podwyższony – 3600 U/l, a w USG opisano trzustkę powiększoną w całości o niejednorodnej echogeniczności, płyn w zatoce Douglasa i pomiędzy pętlami jelitowymi. Z rozpoznaniem ciężkiego ostrego zapalenia trzustki oraz zespołem zaburzeń wielonarządowych dziewczynka przebywała 21 dni w Oddziale Intensywnej Terapii. Normalizację poziomu amylazy stwierdzono po 10 dniach, ale pomimo zastosowanej antybiotykoterapii (tienam, amikin, amfoterycyna) dziecko gorączkowało nadal. W badaniach dodatkowych stwierdzano narastające wykładniki stanu zapalnego – CRP oraz leukocytozę 42 000/ul z rozmazem granulocytarnym (neutrofile – 90%). Z posiewu krwi wyhodowano stapylococcus epidermidis MRSE. W kolejnym kontrolnym badaniu USG (po 21 dniach od rozpoznania zapalenia trzustki) opisano wielokomorową przestrzeń płynową 53x23x27 mm pomiędzy ogonem trzustki a ścianą żołądka.

Rozpoznając zakażoną torbiel pozapalną uzupełniono antybiotykoterapię o vancomycynę i metronidazol, uzyskując stopniową poprawę kliniczną oraz ustąpienie wykładników stanu zapalnego. Badanie TK, wykonane po 35 dniach od rozpoznania zapalenia trzustki, potwierdziło obecność dużej wielokomorowej torbieli 57x30 mm o grubości ściany 4 mm pomiędzy trzonem i ogonem trzustki a żołądkiem i śledzioną (ryc. 2).

Uznając obecność torbieli jako przeszkodę w prowadzeniu dalszej chemioterapii zdecydowano się na zabieg operacyjny. 40 dni po rozpoznaniu zapalenia trzustki, a 20 dni po rozpoznaniu torbieli pozapalnej wykonano drenaż wewnętrzny torbieli poprzez zespolenie jej z tylną ścianą żołądka (operacja Jurasza). W posiewie ropnej wydzieliny z torbieli stwierdzono wzrost Staphylococcus epidermidis MRSE. Okres pooperacyjny powikłany był jednorazowym epizodem krwawienia z błony śluzowej żołądka w 5 dobie po zabiegu, a następnie przebiegał bez komplikacji.

W przebiegu dalszej chemioterapii, którą kontynuowano po 8-tygodniowej przerwie, nie stosowano L-aspa. W trakcie protokołu II obserwowano cukrzycę posteroidową, wymagającą stosowania insuliny przez 3 tygodnie.

Obecnie tj. 11 miesięcy od operacji dziewczynka jest w stanie ogólnym dobrym, pozostaje w remisji hematologicznej i kontynuuje leczenie podtrzymujące.

DYSKUSJA

Ostre zapalenie trzustki (ozt) może mieć przebieg ciężki i łagodny. W postaci łagodnej choroba przebiega z minimalną dysfunkcją narządu i charakteryzuje się dobrą reakcją na odstawienie żywienia doustnego i parenteralną podaż płynów. O ciężkim ostrym zapaleniu trzustki mówimy w przypadku wystąpienia takich powikłań miejscowych jak martwica, torbiel rzekoma, ropień trzustki i/lub współistnienia niewydolności jedno- lub wielonarządowej. Metodą z wyboru w rozpoznaniu i ocenie ciężkości zmian patologicznych zachodzących w trzustce jest wykonanie dynamicznej TK z podaniem środka cieniującego (7). Wczesne niepowodzenia leczenia ozt trzustki związane są z powstałą niewydolnością wielonarządową. Jednak większość niepowodzeń w leczeniu dotyczy zgonów późnych spowodowanych zakażeniem torbieli z następową posocznicą (8).

Podawana w piśmiennictwie częstość występowania ozt związanego z niepożądanym działaniem L-aspa u dzieci leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, w tym najczęściej z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej (obl), waha się od 2% do 24%. Zejście ozt zależy od stopnia ciężkości przebiegu i jest różne w analizowanych i opisywanych przypadkach (4, 5, 9, 10, 11). Wg Knoderera choroba przebiega w postaci łagodnej w ponad 80% przypadków (4). Ciężkie krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki występuje sporadycznie i dotyczy wg Greensteina 0,5% pacjentów leczonych L-aspa (6). Chociaż w piśmiennictwie znaleźć można dość wiele opisów przypadków najcięższej postaci ozt wśród dzieci leczonych z powodu obl, to jednak dokładna częstość występowania tego powikłania jak i śmiertelność z nim związana nie zostały ocenione (5, 6, 12, 13, 14).

Pierwsze objawy ozt związanego z toksycznością L-aspa mogą wystąpić od 2 dni do 10 tygodni od zastosowania leku (4, 6, 9). Rozpoznanie nie zawsze jest proste we wczesnej fazie choroby, bowiem wiele objawów niepożądanych występujących często w trakcie chemioterapii, takich jak anoreksja, nudności, wymioty, bóle brzucha może imitować obraz kliniczny zapalenia trzustki. Poziomy amylazy i lipazy mogą być prawidłowe i nie zawsze dobrze korelują z rozległością zapalenia. Wczesne rozpoznanie utrudnia również fakt, że część przypadków może przebiegać subklinicznie (5, 15, 16).

Ozt szczególnie w ciężkiej postaci jest przyczyną długotrwałych przerw w chemioterapii i stwarza konieczność modyfikacji dalszego leczenia w postaci obniżenia dawki lub rezygnacji ze stosowania L-aspa. Przerwy w chemioterapii oraz niepełna realizacja protokołów leczniczych przyczyniają się do gorszego rokowania w grupie pacjentów, którzy przebyli ozt (4, 13). Dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie tego powikłania oraz właściwe jego leczenie. W pierwszym z opisanych przez nas przypadków doszło, pomimo łagodnego przebiegu fazy ostrej zapalenia trzustki, do powikłania charakterystycznego dla ciężkiej postaci ozt. W drugim przypadku obraz kliniczny fazy ostrej, jak i powikłanie ozt odpowiadały najcięższej postaci choroby.

Ozt a zwłaszcza jego ciężka postać wymaga bardzo skrupulatnego monitorowania w celu rozpoznania miejscowych lub uogólnionych powikłań wczesnych i późnych. Do późnych powikłań miejscowych należą: przetoki trzustkowe i jelitowe, torbiel rzekoma, ropień trzustki oraz powikłania naczyniowe (np. zakrzepica żyły krezkowej). Rzekome torbiele pozapalne trzustki proste lub wielokomorowe powstają w wyniku przetrwania zbiorników płynowych ostrej fazy, które nie uległy samoistnej resorpcji w ciągu pierwszych 4 tygodni choroby (7, 8). W opisanych przez nas przypadkach torbiel pozapalną rozpoznano wcześniej tj. 2 i 3 tygodnie od postawienia rozpoznania ozt. Może to wskazywać na fakt, że początek choroby przebiegał subklinicznie i nie został uchwycony. Torbiele rzekome powstają jako powikłanie ozt u ok.10-25% dzieci z obl leczonych L-aspa i tylko w pojedynczych przypadkach postępowanie zachowawcze przynosi efekt (4, 9, 17, 18).

W przeważającej liczbie przypadków istnieją wskazania do interwencji chirurgicznej, takie jak obecność pseudotorbieli o wymiarach powyżej 5 cm, a także powiększających się, przetrwałych i wywołujących objawy uciskowe. Metody chirurgicznej interwencji obejmują drenaż wewnętrzny i zewnętrzny torbieli. Pierwsza metoda zarezerwowana jest dla torbieli ze ścianą co najmniej 3 mm (16). Istnieją badania, wskazujące że drenaż wewnętrzny jest znacznie bezpieczniejszy niż zewnętrzny oraz wiąże się z mniejszym ryzykiem powikłań, niższą śmiertelnością i rzadszymi nawrotami torbieli (7). Przebieg leczenia chirurgicznego u obu naszych pacjentek potwierdził bezpieczeństwo i wyższość tej metody.

Jak wynika z przedstawionych przez nas przypadków, obecność pozapalnej torbieli trzustki jest związana z dużym ryzykiem jej zakażenia, a w ten sposób uniemożliwia kontynuowanie chemioterapii i przyczynia się do kolejnych przerw w leczeniu obl. Nasze doświadczenia wskazują na konieczność szybkiej interwencji chirurgicznej w przypadku rozpoznania pozapalnej torbieli trzustki u dzieci leczonych z powodu obl.

WNIOSKI

1.    Ostre zapalenie trzustki w trakcie chemioterapii u dzieci z obl może być powikłane wytworzeniem się torbieli pozapalnej niezależnie od przebiegu fazy ostrej.

2.    Wytworzenie torbieli pozapalnej trzustki jest związane z dużym ryzykiem jej zakażenia i stanowi w ten sposób istotną przeszkodę w prowadzeniu dalszej chemioterapii.

3.    Drenaż wewnętrzny torbieli poprzez zespolenie jej z tylną ścianą żołądka jest skuteczną metodą leczenia, która umożliwiła bezpieczne kontynuowanie chemioterapii obl w obu przypadkach.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO


1.    Schrappe M.: Evolution of BFM trials for childhood ALL Annals of Hematology, 2004, 83 (Suppl. 1), 121-123.

2.    Muller H.J., Boos J.: Use of L-Asparaginase in childhood ALL. Critical Reviews in Oncology/Hematology 1998, 28, 97-113.

3.    Asselin B., Whitin J., Coppcia D. i wsp.: Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 1780-1786.

4.    Knoderer H.M., Robarge J., Flockhart D.A.: Predicting asparaginase–associated pancreatitis. Pediatr. Blood Cancer, 2007, 49, 634-639.

5.    Balcerska A., Maciejka-Kapuścińska L., Kosiak W.: Obraz kliniczny toksycznego uszkodzenia trzustki u dzieci ze schorzeniami rozrostowymi układu krwiotwórczego. Wiadomości Lekarskie, 1998, LI, supl. 4, 90-96.

6.    Greenstein R., Nogeire C., Ohnuma T. i wsp.: Managment of asparaginase induced hemorrhagic panctreatitis complicated by pseudocyst. Cancer, 1979, 43, 718-722.

7.    Toouli J., Brooke-Smith M., Bassi C. i wsp.: Guidelines for the management of acute pancreatitis. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002, 17 (suppl.), 15-39.

8.    Beger H.G., Rau B., Mayer J. i wsp.: Natural course of acute pancreatitis. World J. Surg., 1997, 21, 130-135.

9.    Sahu S., Saika S., Pai S.K. i wsp.: L-asparaginase (Leunase) induced pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Hematol. Oncol., 1998, 15 (6), 533-538.

10.    Alvarez O., Zimmerman G.: Pegasparaginase – induced pancreatitis. Med. Pediatr. Oncol., 2000, 24, 200-205.

11.    Weetman R., Baehner R.: Latent onset of clinical pancreatitis in children receiving L’asparaginase therapy. Cancer 1974, 34: 780-785.

12.    Top P.C., Tissing W.J.E., Kuiper J.W. i wsp.: Brief report L-asparaginase–induced severe necrotizing pancreatitis successfully treated with percutaneous drainage. Pediatr. Blood Cancer, 2005, 44, 95-97.

13.    Morimoto A., Imamura T., Ishii R. i wsp.: Successful management of severe L-asparaginase–associated pancreatitis by continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotic. Cancer, 2008, 113, 6, 1362-1369.

14.    Yamada Y., Ito K., Watanabe Y. i wsp: Allogeneic bone marrow transplantation after L-asparaginase – induced pancreatitis in a patient with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia Research, 2008, article in press.

15.    Bertolone S.J., Fuenfer M.M., Groff D.B. i wsp.: Delayed pancreatic pseudocyst formation – long-term complication of L-asparginase treatment. Cancer, 1982, 50, 2964-2966.

16.    Sadoff J., Hwang S., Rosenfeld D. i wsp.: Surgical pancreatic complications induced by L-asparaginase. J. Pediatr. Surg., 1997, 32, 6, 860-863.

17.    Caniano D.A., Browne A.F., Boles T.E.: Pancreatic pseudocyst complicating treatment of acute lymphoblastic leukemia. J. Pediatr. Surg., 1985, 20, 452-455.

18.    Yu C.H., Lin K.H., Lin D.T. i wsp.: L-asparaginase related pancreatic pseudocyst: Raport of a case. J. Formos. Med. Assoc., 1994, 93, 441-444.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Barbara Sikorska-Fic

Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii WUM
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
basiasf@poczta.onet.pl