Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 995-1000

Wczoraj, dziś i jutro terapii antyangiogennej

Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska, Anna Balcerska, Joanna Stefanowicz, Ewa Bień


Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii, AM Gdańsk
Kierownik: prof. dr hab. A. Balcerska

  • Tabela I. Główne czynniki wpływające na proces angiogenezy (wg 11, 12, 14, 15)
  • Tabela II. Główne grupy leków antyangiogennych (wg 25, 30)
  • Tabela III. Przykłady badań klinicznych z zastosowaniem terapii metronomicznej i leków antyangiogennych (wg 47, 48, 49)

Unaczynienie tkanki nowotworowej stanowi jeden z kluczowych elementów jej struktury, decydujący o szybkości wzrostu nowotworu i jego zdolności do tworzenia przerzutów odległych. W pracy przedstawiono rolę angiogenezy w rozwoju nowotworów złośliwych oraz czynniki regulujące ten proces. Wraz z rozwojem wiedzy dotyczącej patomechanizmów angiogenezy powstały możliwości leczenia skierowanego na hamowanie tego procesu. Angiogeneza przebiega wieloetapowo, a hamowanie poszczególnych jej etapów stworzyło nowe możliwości leczenia celowanego blokującego powstawanie naczyń w nowotworze. Omówiony został podział leków antyangiogennych, pierwsze próby ich stoso-wania oraz wyniki badań przedklinicznych i klinicznych. Zwrócono uwagę na nową formę chemioterapii, tzw. chemioterapię metronomiczną, której głównym celem są komórki śródbłonkowe sieci naczyń nowotworowych. Polega ono na stosowaniu cytostatyków w sposób ciągły w dawkach niższych niż w chemioterapii standardowej. Omówione zostały pierwsze kliniczne badania z zastosowaniem tej formy chemioterapii zarówno u dorosłych jak i u dzieci, a także próby kojarzenia leków antyangiogennych z chemio- i radioterapią. Z aktualnych doświadczeń wynika, że stosowanie leczenia antyangiogennego, jako elementu terapii kompleksowej z dotychczas stosowanymi metodami leczenia, zwiększa skuteczność dotychczasowych schematów leczenia. Terapia metronomiczna wydłuża czas przeżycia chorych. Dalsze badania kliniczne mogą odpowiedzieć na pytania dotyczące zakresu ich zastosowania w terapii I linii i ich wykorzystania w leczeniu paliatywnym nowotworów u dzieci.

WSTĘP

Ogromny postęp jaki dokonał sie w leczeniu nowotworów wieku dziecięcego od momentu zastosowania pierwszych cytostatyków w połowie ubiegłego stulecia był wynikiem wprowadzenia i szybkiego postępu terapii kompleksowej obejmującej: chemioterapię wielolekową, stosowaną w różnych zestawach i odpowiednich odstępach czasowych w sposób pulsacyjny w skojarzeniu z leczeniem chirurgicznym i radioterapią. Udział poszczególnych składowych tego kompleksowego leczenia uzależniono od typu choroby nowotworowej (1, 2). Nowotwory dziecięce w większości przypadków są chemiowrażliwe i promieniowrażliwe, dlatego zastosowanie najwyższych tolerowanych dawek cytostatyków, jak i promieniowania, aż po terapię mieloablacyjną zapewniło w ostatnim dziesięcioleciu szanse wyleczenia ponad 70 % pacjentów (3, 4). Wydaje się, że przy obecnie stosowanej strategii terapii osiągnięty został pułap możliwości i dalsze zwiększanie agresywności chemioterapii przez stosowanie coraz wyższych dawek cytostatyków jest limitowane ich toksycznym działaniem na zdrowe tkanki (5). Ponadto niepowodzenia leczenia u niektórych chorych wynikają z szybko rozwijającej się oporności na cytostatyki, a także z indywidualnych różnic w chemiowrażliwości i inwazyjności nowotworów (6, 7, 8).

Dlatego dalszą poprawę wyników leczenia wiąże się z postępem w zrozumieniu podstawowych mechanizmów onkogenezy oraz wprowadzeniem nowych form terapii ukierunkowanych na hamowanie tych mechanizmów. Są to tzw. terapie celowane (9).

Główne kierunki leczenia celowanego obejmują: leki skierowane na hamowanie szlaków sygnalizacyjnych cyklu komórkowego, leczenie immunologiczne, terapię genową i leczenie antyangiogenne (9, 10, 11).

PODSTAWY TERAPII ANTYANGIOGENNEJ

Podstawę dla rozwoju badań nad hamowaniem angiogenezy w nowotworze stworzyły odkrycia Folkmana na początku lat 70-tych ubiegłego stulecia, który udowodnił, że do wzrostu nowotworu powyżej 2-3 mm średnicy potrzebna jest sieć naczyń krwionośnych, która zapewni dostarczanie tlenu i składników odżywczych. Folkman był też odkrywcą pierwszych czynników pobudzających i hamujących rozwój naczyń w tkance nowotworowej (12, 13, 14, 15). Późniejsze badania wykazały, że naczynia powstające w procesie angiogenezy nie są jedynymi, które nowotwór wykorzystuje do swego rozwoju. Częściowo zadanie to spełniają istniejące naczynia osoby chorej, które mogą być wykorzystywane przez tkankę nowotworową. Ponadto naczynia krwionośne w nowotworze mogą powstawać także na drodze mimikry naczyniowej poprzez tworzenie komórek śródbłonka z prekursorów komórek szpikowych (16, 17).

Zwrócenie uwagi na istotną rolę unaczynienia dla rozwoju nowotworu, stało się przyczyną poszukiwania metod niszczenia i hamowania rozwoju sieci naczyń. Rozwinęły się badania nad lekami hamującymi angiogenezę, a jednocześnie podjęto próby hamowania dopływu krwi do tkanki nowotworowej np. poprzez embolizację naczyń doprowadzajacych krew do guzów nowotworowych (18).

Proces angiogenezy jest procesem wieloetapowym, który rozpoczyna się od degradacji błony podstawnej naczynia krwionośnego już istniejącego pod wpływem cytokin proangiogennych i przy udziale enzymów proteolitycznych. Dalej następuje proliferacja i migracja komórek śródbłonka i tworzenie pączka naczyniowego, z którego formowane jest światło nowego naczynia. Końcowym etapem jest dojrzewanie naczynia i jego obudowa pericytami oraz połączenie jego światła z siecią naczyń już istniejących. W każdym etapie angiogenezy biorą udział liczne cytokiny angiogenne, a w końcowym etapie dojrzewania także integryny αVbeta3 i α5β5 (19, 20). Należy podkreślić, że ostatecznie powstające w procesie angiogenezy naczynia mają budowę nieprawidłową i są łamliwe co stwarza skłonność do występowania wylewów (21, 22).

Jak już wspomniano rozpoczęcie procesu angiogenezy w nowotworze jest możliwe dzięki ujawnieniu się fenotypu angiogennego z ekspresją wielu czynników proangiogennych, które przeważają nad ekspresją czynników antyangiogennych. Fizjologicznie w tkankach istnieje stan równowagi w ekspresji czynników pro- i antyangiogennych. Dotychczas wykryto kilkadziesiąt czynników regulujących angiogenezę (tab. I). Do głównych czynników proangiogennych, które pełnią istotną rolę w większości nowotworów należą cytokiny VEGF i bFGF. Pierwszymi wykrytymi cytokinami antyangiogennymi była endostatyna i trombostatyna (23, 24).

Wiedzę o angiogenezie wykorzystuje się obecnie zarówno w diagnostyce, jak i monitorowaniu efektu leczenia onkologicznego i w prognozowaniu przebiegu niektórych chorób nowotworowych wieku dorosłego (np. w raku jasnokomórkowym nerki, raku sutka, raku jelita grubego), a także i w leczeniu celowanym terapią antyangiogenną (25, 26, 27).

LEKI ANTYANGIOGENNE


Terapia antyangiogenna polega na niszczeniu komórek nowotworowych przez zablokowanie procesu tworzenia naczyń w tkance nowotworowej. Cel ten może być realizowany poprzez blokowanie różnych etapów angiogenezy. Próbuje się też stosować terapię genową modyfikującą fenotyp angiogenny nowotworu. W ostatnim dziesięcioleciu odkryto inne niż dotychczas wykorzystywane działanie cytotoksyczne cytostatyków. Leki te stosowane w wielokrotnie niższych dawkach hamują rozwój sieci naczyń krwionośnych w nowotworze (28).

Cechą leków antyangiogennych jest ich działanie niezależne od typu i lokalizacji nowotworu, a ich penetracja jest niezależna od perfuzji tkankowej, gdyż celem ich działania są naczynia krwionośne. Leki te wywierają efekt swoisty, gdyż w tkankach prawidłowych proces angiogenezy nie zachodzi, a także spotęgowany, ponieważ każde naczynie jest wykorzystywane przez wiele komórek nowotworowych. W terapii antyangiogennej rzadziej, niż w dotychczas stosowanym leczeniu standardowym, stwierdza się rozwój oporności na ten rodzaj leczenia (29).

Obecnie w praktyce klinicznej stosuje się wiele leków hamujących na różnych etapach proces angiogenezy. Należą do tych leków antagoniści czynników angiogennych, receptory cytokin proangiogennych, naturalne inhibitory angiogenezy, inhibitory metaloproteinaz – proteinaz które biorą aktywny udział w procesie angiogenezy i inhibitory integryn. Trwają intensywne badania leków przeciwzapalnych, do których należą inhibitory COX-2 oraz inhibitora komórek tucznych – talidomidu. Niektóre inhibitory sygnałów wewnątrzkomórkowych również wykazują działanie antyangiogenne (tab. II) (30, 31, 32).

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych udowodniły skuteczność wielu z tych leków, powodując regresję guzów nowotworowych (33, 34). Pierwsze badanie kliniczne z zastosowaniem naturalnego inhibitora – endostatyny u pacjenta z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego spowodowało stabilizację choroby na wiele miesięcy i przeprowadzone zostało przez O’Reilly w 1994 (35) Ocena efektu działania takiej terapii jest trudna, gdyż jest ona możliwa po długotrwałym jej stosowaniu. Powstają też problemy z określeniem maksymalnej i optymalnej dawki, a także z opracowaniem schematu terapii. Dalsze próby kliniczne wykazały, że większość leków antyangiogennych, stosowanych jako jedyne leczenie, okazała się mniej efektywna, niż w modelach zwierzęcych. Dotychczasowe obserwacje wskazują, że jest ona nieskuteczna na etapie zaawansowanej choroby nowotworowej (30). W niektórych przypadkach ujawniono oporność tkanek nowotworowych na działanie leków antyangiogennych. Powstawanie oporności na leki hamujące działanie VEGF tłumaczy się możliwością zastępowania tej cytokiny innymi stymulatorami angiogenezy. Oporność może również wynikać ze zwiększonej tolerancji tkanki nowotworowej na stan niedotlenienia poprzez mutacje onkogenów ras czy p53 (29). Słaba odpowiedź na terapię antyangiogenną może również mieć związek z heterogennością naczyniową w obrębie guzów nowotworowych. Dalsze przyczyny oporności to zdolność tkanki nowotworowej do wykorzystywania naczyń już istniejących do zaopatrzenia w krew, a także aktywacja śródbłonkowych mechanizmów antyapoptotycznych i powstawanie mutacji genetycznych w komórkach śródbłonka (29, 36).

TERAPIA ZŁOŻONA

Badania Jaina wykazały, że hamowanie angiogenezy niecałkowicie niszczy sieć naczyń krwionośnych, a prowadzi jedynie do eliminacji unaczynienia patologicznego w guzie nowotworowym i do normalizacji naczyń. Normalizacja sieci naczyń w nowotworze sprzyjać może łatwiejszej penetracji cytostatyków do tkanki nowotworowej i powoduje wzrost wrażliwości nowotworu na działanie radioterapii (37, 38). Obecnie narasta liczba badań klinicznych z zastosowaniem terapii złożonej z klasycznych schematów chemioterapii lub radioterapii w skojarzeniu z leczeniem antyangiogennym (39, 40, 41). Niektóre z tych schematów okazały się skuteczne i zostały wprowadzone już do praktyki klinicznej np. leczenie nawrotów raka jelita grubego opiera się na stosowaniu przeciwciał p/w VEGF w połączeniu z 5 fluorouracylem lub paclitakselem (40). W leczeniu nowotworów u dzieci również takie próby są podejmowane zwłaszcza w fazie leczenia choroby resztkowej. Od kilku lat w protokole klinicznym leczenia kompleksowego w zwojaku zarodkowym współczulnym w grupie wysokiego ryzyka stosowane są analogi kwasu retinoinowego (42).

TERAPIA METRONOMICZNA

Ostatnie lata przyniosły odkrycie nowej roli cytostatyków, które poza działaniem niszczącym komórki nowotworowe, mogą także hamować proliferację komórek śródbłonka, a także hamować mobilizację progenitorów śródbłonka ze szpiku. Browder udowodnił, że częste podawanie niektórych cytostatyków w niskich dawkach (1/10-1/3 maksymalnej dawki tolerowanej) działa toksycznie głównie na komórki śródbłonkowe i powoduje wzrost aktywności antyangiogennej tych leków. Taki sposób podawania cytostatyków nazwano chemioterapią metronomiczną (43). Uzasadnieniem częstego podawania cytostatyków w codziennych niskich dawkach były wyniki badań eksperymentalnych, które udowodniły, że w przypadku pulsacyjnej chemioterapii podawanej w odstępie 3-4 tygodni dochodzi do rekonstrukcji sieci naczyń przez proliferujące komórki śródbłonka w okresie między cyklami (43). W badanych modelach zwierzęcych terapia metronomiczna okazała się skuteczniejsza niż konwencjonalna (43). Trwają obecnie badania kliniczne z zastosowaniem terapii metronomicznej w różnego typu nowotworach u dorosłych (44, 45). W ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci stosowana od lat terapia podtrzymująca remisję z zastosowaniem metotreksatu podawanego w odstępach siedmiodniowych i 6-markaptopuryny codziennie. Jest to schemat oparty na takich samych zasadach jak terapia metronomiczna (44). W onkologii dziecięcej obecnie podejmuje się badania kliniczne z użyciem terapii metronomicznej w nowotworach opornych na leczenie konwencjonalne (tab. III) (46, 47, 48, 49).

Z dotychczasowych obserwacji klinicznych dotyczących różnych form leczenia antyangiogennego wynika, że najlepszy efekt terapeutyczny jest osiągany w skojarzeniu inhibitorów angiogenezy z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego.

Wraz z rozwojem badań klinicznych dotyczących takiej terapii prowadzone są obserwacje dotyczące ewentualnych powikłań i ryzyka stosowania takiej formy terapii. Ryzyko to może być związane z ewentualną późną toksycznością, rozwojem wtórnych nowotworów, a u dzieci z hamowaniem rozwoju unaczynienia w rozwijających się tkankach (46).

Dalsze badania kliniczne pomogą odpowiedzieć na pytania jakie formy leczenia skojarzonego z udziałem leków antyangiogennych są najbardziej skuteczne i w której fazie leczenia onkologicznego należy stosować tą formę terapii.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO


1.    Chybicka A., Sawicz-Birkowska K.: Leczenie skojarzone nowotworów u dzieci i młodzieży. (w:) Onkologia i hematologia dziecięca red. Chybicka A., Sawicz-Birkowska K., wyd. PZWL, 2008, 168-175.

2.    Łacko A.: Principles of chemotherapy (w:) Recent advances in the knowledge of cancer – Erasmus 99 red. Kornafel J., Chybicka A. wyd. Plewax, 1999, 306-319.

3.    Chybicka A.: Postęp w leczeniu nowotworów u dzieci (w:) Pediatria – co nowego red. Otto-Buczkowska E., wyd. Cornetis-Wrocław, 2007, 234-243.

4.    Chybicka A.: Najnowsze osiągnięcia w onkologii dziecięcej. Przew. Lek., 2007, 2, 174-180.

5.    Pawlicki M., Rolski J., Wilczyńska B.: Odległe powikłania leczenia systemowego nowotworów (w:) Onkologia kliniczna red. Krzakowski M, wyd. Borgis, 2001, 518-533.

6.    Gatti L, Zunino F.: Overview of tumor cell chemoresistance mechanisms. Methods Mol. Med., 2005, 111, 127-148.

7.    Gawrońska-Szklarz B., Droździk M, Urasiński.: Farmakogenetyka w onkologii i hematologii dziecięcej (w:) Onkologia i hematologia dziecięca red. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K, PZWL, 2008, 96-105.

8.    Urasiński T.: Mechanizmy odpowiedzi I oporności komórek nowotworowych na leczenie (w:) Onkologia i hematologia dziecięca. red. Chybicka A., Sawicz-Birkowska K., wyd. PZWL, 2008, 132-141.

9.    Schwartz G.K., Shah M.: Kierunek – cykl komórkowy: nowe podejście do leczenia nowotworów. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 9408-9421.

10.    Bubeník J., Símova J.: Minimal residual disease as the target for immunotherapy and gene therapy of cancer (review). Oncol. Rep., 2005, 14, 1377-1380.

11.    Grosicki S., Grosicka A., Hołowiecki J.: Kliniczne znaczenie angiogenezy i czynników ją modyfikujących w onkohematologii. Wiad. Lek., 2007, 1-2, 39-45.

12.    Folkman J.: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med., 1971, 285, 1182-1186.

13.    Abdollahi A., Hahnfeldt P., Maercker C. i wsp.: Endostatin’s antiangiogenic signaling network. Mol. Cell, 2004, 12, 649-663.

14.    Folkman J.: Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Review. Semin. Oncol., 2002, 29 ( Suppl 16), 15-18.

15.    Folkman J., Shing Y.: Angiogenesis. J. Biol. Chem., 1992, 267, 10931-10934.

16.    Hanahan D., Weinberg R.A.: The hallmarks of cancer. Cell, 2000, 7, 57-70.

17.    Hendrix M.J., Seftor E.A., Hess A..R i wsp:. Vasculogenic mimicry and tumour-cell plasticity: lessons from melanoma. Review. Nat. Rev. Cancer., 2003, 3(6), 411- 421.

18.    Gunvén P.: Liver embolizations in oncology: a review. Part I. Arterial (chemo)embolizations. Med. Oncol., 2008, 25(1), 1-11.

19.    Lewy-Trenda I.: Nowotwory a angiogeneza. Pol. Merk. Lek., 2002, 75, 225-228.

20.    Brooks P.C.:Role of integrins in angiogenesis. Eur. J. Cancer, 1996, 32A (14), 2423- 2429.

21.    Jain R.K.: Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science, 2005, 307, 58-62.

22.    Ellis L.M., Fiedler I.J.: Angiogenesis and metastasis. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 14, 2451-2460.

23.    Giavazzi R., Sennino B., Coltrini D. i wsp.: Distinct role of Fibroblast Growth Factor-2 and Vascular Endothelial Growth factor on tumor growth and angiogenesis Am. J. Pathol., 2003, 162, 1913-1926.


24.    Bussolimo F., Albini A., Camussi G. i wsp.: Role of soluble mediators in angiogenesis. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 14, 2401-2412.

25.    Grosicki S., Grosicka A., Hołowiecki J.: Kliniczne znaczenie angiogenezy i czynników ją modyfikujących w onkohemetologii. Wiad. Lek., 2007, 60, 1-2, 39-46.

26.    Obrocka B., Wcisło G., Nurzyński P. i wsp.: Celowana terapia antyangiogenna raka nerki. Wsp. Onkol., 2002, 4, 242-248.

27.    Fernando N.H., Hurwitz H.I.: Targeted therapy of colorectal cancer; clinical experience with bevacizumab. Oncologist, 2004, 9,suppl 1, 11-18.

28.    Gately S.: Antiangiogenic scheduling of lower dose cancer chemotherapy. Cancer J., 2001, 7 (5), 427-436.

29.    Rak J.: Onkogeny jako modyfikatory procesów naczyniowych w nowotworach, Nowotwory, 2006, 56, 1, 57-79.

30.    Olbrycht M., Szala S.: Białkowe inhibitory angiogenezy w terapii nowotworów. Współcz. Onkol., 2005, 9, 48-53.

31.    Gately S., Kerbel B.: Therapeutic potential of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in the management of tumor angiogenesis. Prog. Exp. Tumor Res., 2003, 37, 179-192.

32.    Gately S., Li W.W.: Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy. Semin. Oncol.,2004, 31(Suppl 7), 2-11.

33.    O’Reilly M.S., Holmgren L., Chen L. i wsp.: Angiostatin induces and sustains dormacy on human primary tumors in mice. Nature Medicine, 1996, 12, 689-692.

34.    Kim L., Sim B., O’Reilly M.S. i wsp.: A recombinant human angiostatin protein inhibits experimental primary and metastatic cancer. Cancer Res., 1997, 57, 1329-1334.

35.    O’Reilly, Boemh T., Shing Olsen B.R. i wsp.: Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell ,1997, 88(2), 277-285.

36.    Rak J., Yu J.L., Kerbel R.S.i wsp.: What do oncogenic mutations have to do with angiogenesis/vascular dependence of tumors? Cancer Research, 2002, 62, 1931-1934.

37.    Jain R.K.: Normalization of tumor vasculature: An emerging concept in antiangiogenic therapy. Science, 2005, 307, 58-62.

38.    Folkman J.: Angiogenesis and apoptosis. Semin. Cancer Biol., 2003, 13, 159-167.

39.    Cascone T., Gridelli C., Ciardiello F.: Combined targeted therapies in non-small cell lung cancer: a winner strategy? Curr. Opin. Oncol., 2007, 19, 98-102.

40.    Fernando N.H., Hurwitz H.L.: Targeted therapy of colorectal cancer: clinical experience with bevacizumab. Oncologist 2004, 9, suppl 1, 11-18.

41.    Senan .S, Smit E.F.: Design of clinical trials of radiation combined with antiangiogenic therapy. Oncologist ,2007, 12, 465-477.

42.    Drożyńska E., Stefanowicz J., Iżycka-Świeszewska E. i wsp.: Initial results of the treatment of six patients with high risk neuroblastoma in the years 2002-2006. Med. Wieku Rozwoj., 2007, 11, 325-330.

43.    Browder T., Butterfield C.E., Kraling B.M. i wsp.: Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res., 2000, 60, 1878-1886.

44.    Gately S.: Antiangiogenic scheduling of lower dose cancer chemotherapy. Cancer J., 2001, 7, 5, 427-437.

45.    Korones D.N., Weiss B., Mechtler i wsp.: Phase I study of temozolomide and escalating doses of oral etoposide for adults with recurrent malignant glioma. Cancer, 2003, 97, 81963-81967.

46.    Stempak D., Seely D., Baruchel S.: Metronomic dosing of chemotherapy: applications in pediatric oncology. Cancer Invest., 2006, 24, 432-443

47.    Choi L.M., Rood B., Kamani N. i wsp.: Feasibility of metronomic maintenance chemotherapy following high-dose chemotherapy for malignant central nervous system tumors. Pediatr. Blood Cancer, 2008, 50, 970-975.

48.    Kieran M.W., Turner C.D., Rubin J.B. i wsp.: A feasibility trial of antiangiogenic (metronomic) chemotherapy in pediatric patients with recurrent or progressive cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2005, 27, 573-581.

49.    Sterba J., Valik D., Mudry P. i wsp.: Combined biodifferentiating and antiangiogenic oral metronomic therapy is feasible and effective in relapsed solid tumors in children: single-center pilot study. Onkologie, 2006, 29, 308-313.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska

Klinika Pediatrii, Hematologii,
Onkologii i Endokrynologii
AM w Gdańsku
ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk
tel. (0-58) 349-28-80
edrozd@wp.pl