Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,1; 40-44

Zakażenie Bacillus cereus u noworodka z niewiarygodnie małą urodzeniową masą ciała

Dorota Pawlik1, Ilona Lisowska-Miszczyk1, Renata Radziszewska1, Agnieszka Ochoda1, Artur Drzewiecki2, Lilianna Podsiadło3, Wiesław Pawlik3, Piotr Heczko2, Ryszard Lauterbach1


1Klinika Neonatologii UJ CM
Kierownik: prof. dr hab. med. R. Lauterbach


2Katedra Mikrobiologii UJ CM
Kierownik: prof. dr hab. med. P. Heczko


3Katedra Radiologii UJ CM
Kierownik: dr hab. med. A. Urbanik

  • Ryc. 1. Przekrój strzałkowy – w okolicy rogu przedniego komory bocznej prawej ognisko hipoechogeniczne z rąbkiem hiperechogenicznym – podejrzenie ropnia
  • Ryc. 2. Przekrój czołowy – w okolicy rogu przedniego komory bocznej prawej ognisko hiperechogeniczne – podejrzenie zwapnień
  • Ryc. 3. Tomografia komputerowa głowy (rekonstrukcja strzałkowa) – w prawej półkuli mózgu, widoczne zwapnienie o wymiarach 6x2 mm
  • Ryc. 4. Tomografia komputerowa głowy (przekrój poprzeczny) – w prawej półkuli mózgu widoczne zwapnienie (B) oraz strefa hypodensyjna średnicy 5 mm o cieniowaniu płynowym (A), nie wzmacniająca po podaniu kontrastu odpowiadająca ognisku porencefalii

Bacillus cereus jest Gram-dodatnią, tlenową lub względnie beztlenową, laseczką powszechnie występującą w środowisku. U noworodków zakażenia tą bakterią występują sporadycznie. Przebieg ich jest zazwyczaj bardzo ciężki i często kończy się zgonem lub trwałym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego. Niedojrzałość systemu odpornościowego oraz stosowanie inwazyjnych procedur zwiększa ryzyko zachorowania w tej grupie wiekowej, a zwłaszcza u wcześniaków z ekstremalnie małą masą ciała. Trudności diagnostyczne oraz najczęściej brak wrażliwości drobnoustroju na działanie antybiotyków tzw. „pierwszej linii” mogą opóźniać zastosowanie skutecznej terapii i zwiększać ryzyko jej niepowodzenia.

Przedstawiono przypadek wcześniaka urodzonego w 27 tygodniu ciąży, z masą ciała 730 g, z rozpoznaną w 7 dobie życia posocznicą, spowodowaną bakterią Bacillus cereus. Przebieg choroby powikłany był powstaniem ropni w tkance mózgowej. Omówiono obraz kliniczny zakażenia, problemy diagnostyczne oraz przebieg leczenia. Po długotrwałej antybiotykoterapii, dziecko w 140 dobie życia, w stanie ogólnym dobrym zostało wypisane do domu. Pomimo objęcia zakażeniem również ośrodkowego układu nerwowego, przeprowadzone leczenie zapobiegło następstwom w postaci zaburzeń rozwoju psychomotorycznego, co stwierdzono wykonując, w 29 miesiącu życia wieku skorygowanego, badanie metodą Bayleya.

WSTĘP


Bacillus cereus jest Gram-dodatnią laseczką, wytwarzającą spory. Pomimo tak powszechnego występowania (m.in. woda, kurz) rzadko jest przyczyną ciężkich zakażeń systemowych. W ostatnich latach jego znaczenie, jako drobnoustroju oportunistycznego wzrasta i u pacjentów z obniżoną odpornością może on stanowić przyczynę zachorowań o bardzo ciężkim przebiegu. Przyjmują one wtedy postać kliniczną posocznicy, zapalenia płuc, zakażenia ośrodkowego układu nerwowego bądź zapalenia mięśnia sercowego (1). Opisano również przypadek zakażenia noworodka z bardzo małą masą urodzeniową ciała, u którego zakażenie Bacillus cereus przebiegało w postaci nekrotycznego zapalenia jelit z licznymi ogniskami martwicy i perforacją przewodu pokarmowego (2). O ciężkości przebiegu zakażenia decyduje zdolność do wytwarzania entero- i egzotoksyn, lecytynaz, proteaz, fosfolipaz i hemolizyn. Są one odpowiedzialne za powstawanie zmian nekrotycznych w tkankach a nasilająca się równocześnie hemoliza powoduje wystąpienie zespołu uszkodzenia wielonarządowego. Identyfikacja pierwotnego źródła zakażenia jest trudna ze względu na powszechne występowanie drobnoustroju. W warunkach szpitalnych może nim być sprzęt stosowany do wentylacji mechanicznej, dostępy donaczyniowe oraz, jak w większości zakażeń, ręce personelu (3, 4). W oddziałach neonatologicznych stwierdzano kolonizację tym drobnoustrojem okolicy pępka aż u 50% hospitalizowanych noworodków, przy czym nie obserwowano u nich zachorowań spowodowanych tą bakterią (3). Ze względu na niedojrzałość immunologiczną, wcześniaki ze skrajnie małą urodzeniową masą ciała są szczególnie narażone na zakażenie Bacillus cereus, zwłaszcza, iż w czasie hospitalizacji zachodzi u nich często konieczność stosowania inwazyjnych procedur. W dostępnej literaturze, u wcześniaków opisano zaledwie kilkanaście przypadków zakażenia wywołanego tym patogenem (5). Przebiegały one pod postacią posocznicy lub infekcji ośrodkowego układu nerwowego, a stan kliniczny noworodków był bardzo ciężki. Choroba często kończyła się zgonem lub t
rwałymi, poważnymi zaburzeniami rozwoju psychomotorycznego.

OPIS PRZYPADKU


Noworodek płci żeńskiej urodził się przy pomocy cięcia cesarskiego po 27 tygodniach trwania ciąży, z masą ciała 730 g, odpowiednią do wieku płodowego. Była to V ciąża tej matki, powikłana nadciśnieniem tętniczym. Nie stwierdzano cech infekcji wewnątrzmacicznej. Stan noworodka po urodzeniu oceniono w skali Apgar na 5 punktów (czynność serca – 2, oddech – 0, napięcie mięśniowe, grymas i kolor skóry po 1). Ze względu na brak czynności oddechowej dziecko zaintubowano w sali porodowej i przetransportowano do oddziału intensywnej terapii. Po podaży surfaktantu i kilku godzinach wentylacji mechanicznej zastosowano wsparcie oddechowe w systemie CPAP-u donosowego, które kontynuowano przez trzy tygodnie. Do 7 doby życia stan kliniczny dziecka był stabilny. Na podstawie wyników badań laboratoryjnych, wykluczono obecność zakażenia. Po ukończeniu 7 doby życia u noworodka wystąpiły bezdechy z bradykardią, co nasunęło podejrzenie infekcji. W celu jej identyfikacji wykonano obowiązujące badania laboratoryjne i bakteriologiczne.

Wartości wskaźników stanu zapalnego takie jak prokalcytonina i leukocytoza były prawidłowe (odpowiednio: 0,5 ng/ml i 13,3x103). Stężenie białka C reaktywnego w surowicy krwi było tylko nieznacznie podwyższone (10,4 mg/L przy normie laboratoryjnej 7). Ze względu na objawy kliniczne, sugerujące zakażenie ośrodkowego układu nerwowego, rozpoczęto terapię antybiotykiem o szerokim spektrum działania (meropenem), dobrze penetrującym przez barierę krew – płyn mózgowo-rdzeniowy. W posiewie krwi, pobranym przed rozpoczęciem antybiotykoterapii, po 24 godzinach hodowli, stwierdzono słaby wzrost bakterii o kształcie laseczek, które początkowo potraktowano, jako zanieczyszczenie próbki. Dopiero w 3 dobie inkubacji zidentyfikowano ją, jako Bacillus cereus. Wynik kolejnego badania bakteriologicznego krwi, wykonanego ze względu na pogorszenie się stanu dziecka i podwyższenie poziomu białka C reaktywnego (30,7 mg/L) oraz leukocytozy (25,9x103) potwierdził rozpoznanie. Ponieważ wyniki badania płynu mózgowo-rdzeniowego wykluczyły zakażenie ośrodkowego układu nerwowego, podjęto decyzję o zmianie antybiotyku. W antybiogramie stwierdzano wrażliwość na następujące leki: cefotaksym, ceftazydym, piperacylina z tazobactamem, meropenem, wankomycyna, ciprofloksacyna. Z uwagi na niską wartość MIC dalszą terapię kontynuowano ciprofloksacyną. Zarówno stan kliniczny dziecka jak i wyniki badań biochemicznych ulegały stopniowej normalizacji. Wynik posiewu krwi pobranego po 4 dobach leczenia ciprofloksacyną (9 doba antybiotykoterapii) był ujemny. W 11 dniu leczenia wystąpiło pogorszenie stanu klinicznego dziecka, przy czym dominującymi były objawy nekrotycznego zapalenia jelit (radiologicznie stopień II wg Bella) oraz częste bezdechy wymagające zastosowania mechanicznej wentylacji przez okres 24 godzin. Stwierdzono równocześnie podwyższenie stężenia białka C reaktywnego w surowicy krwi.

W pobranym wtedy posiewie krwi uzyskano po 48 godzinach, ponownie wzrost bakterii Bacillus cereus. Wobec takiej sytuacji, do stosowanej ciprofloksacyny, dołączono zgodnie z sugestią mikrobiologa wankomycynę. Wiadomym jest, iż kojarzenie antybiotyku glikopeptydowego i fluorochinolonu wykazuje wysoką skuteczność terapeutyczną wobec bakterii Bacillus cereus. Pomimo tak ustalonej terapii, w kontrolnym badaniu bakteriologicznym krwi, wykonanym po 5 dniach od zmiany leczenia, nadal stwierdzano obecność bakterii. W związku z informacją uzyskaną z pracowni bakteriologicznej, dotyczącą zmniejszania się wrażliwości bakterii na fluorochinolony i wankomycynę (wzrost wartości MIC), ciprofloksacynę zastąpiono klindamycyną, zgodnie z wynikiem antybiogramu utrzymując nadal podaż wankomycyny. Dopiero po kolejnych 10 dniach terapii (łącznie 28 dni podaży antybiotyku) uzyskano jałowy posiew krwi oraz stwierdzono normalizację wartości wskaźników stanu zapalnego i poprawę stanu klinicznego dziecka. W 39 dobie hospitalizacji (32 doba antybiotykoterapii) w przezciemiączkowym badaniu ultrasonograficznym stwierdzono w prawej półkuli mózgowej, ogniska o hiperechogenicznych ścianach i hipoechogenicznym wnętrzu, które odpowiadały obrazowi ropni mózgu. Ten wynik zadecydował o kontynuowaniu monoterapii klindamycyną do czasu wyjaśnienia charakteru zmian opisywanych w tkance mózgowej. Równocześnie podjęto decyzję o zastosowaniu pentoksyfiliny, leku dobrze penetrującego do ośrodkowego układu nerwowego, hamującego produkcję cytokin prozapalnych i ograniczającego aktywność prozapalną komórek fagocytujących. Podaż pentoksyfiliny kontynuowano przez 3 tygodnie w dawkach stosowanych w leczeniu posocznicy u noworodków (6).

Należy podkreślić, iż w rutynowo wykonywanych, bezpośrednio po urodzeniu oraz w pierwszych tygodniach życia, ultrasonograficznych badaniach przezciemieniowych stwierdzano prawidłowy obraz tkanki mózgowej. Antybiotykoterapię, która trwała ponad 6 tygodni, zakończono dopiero po badaniu tomograficznym głowy, które w miejscu opisywanych uprzednio ropni wykazało zwapnienia.

Stabilny stan kliniczny utrzymywał się przez kolejne 5 tygodni hospitalizacji, która była konieczna z uwagi na małą urodzeniową masę ciała. W 88 dobie życia doszło do nagłego wystąpienia niewydolności oddechowej z koniecznością zastosowania przez trzy kolejne doby, wsparcia oddechowego przy pomocy wentylacji mechanicznej. W obrazie klinicznym dominowały zaburzenia neurologiczne takie jak wzmożone napięcie mięśniowe, ułożenie odgięciowe i drgawki. W wykonanym wtedy biochemicznym badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzono podwyższone wartości cytozy (1365/ul) przy prawidłowym poziomie białka (0,81 g/L). W badaniu bakteriologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego wykazano obecność Bacillus cereus natomiast wynik, wykonanego równocześnie, badania bakteriologicznego krwi był ujemny. Ponadto stwierdzono znaczne podwyższenie poziomu białka C reaktywnego (>87,3 mg/L) oraz neutropenię (4,4x103). Ze względu na objawy zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, zastosowano meropenem, a po uzyskaniu wyniku antybiogramu zastąpiono ten antybiotyk wankomycyną i ciprofloksacyną. Wdrożono też leczenie przeciwzapalne (pentoksyfilina) i przeciwdrgawkowe (phenobarbital). Uzyskano szybką poprawę stanu klinicznego już po 3 dobach leczenia, której towarzyszyła normalizacja wartości cytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym. Tak szybka poprawa wyników badania płynu mózgowo-rdzeniowego może przemawiać za tym, iż przyczyną opisanych zmian było opróżnienie się jednego z ropni stwierdzanych wcześniej w mózgu. Analiza wyników badań zarówno USG jak i TK mózgu potwierdza taką koncepcję gdyż w badaniu wykonanym przed wypisem dziecka do domu, w płacie czołowym prawym wykazano, poza drobnymi zwapnieniami, hipodensyjną strefę o średnicy 5 mm o cieniowaniu płynowym. Jej lokalizacja odpowiadała miejscu, w którym ultrasonograficznie uwidoczniono wcześniej ropień. Szczegółowa analiza obrazu wskazywała na możliwość komunikacji opisywanej jamy porencefalicznej z komorą boczną prawą (ryc. 1, 2, 3, 4).

Neurologiczna ocena dziecka, przed wypisem do domu, była prawidłowa. Nie stwierdzono cech ogniskowego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Wynik przesiewowego badania słuchu był prawidłowy. Retinopatia, stwierdzona w trakcie hospitalizacji, wykazywała pierwszy stopień zaawansowania i zmiany te uległy samoistnej regresji. Dziewczynka, po 140 dniach hospitalizacji, została wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym.

Przez dwa i pół roku, dziecko pozostawało pod opieką pediatryczną i neurologiczną w Przyklinicznej Poradni Patologii Noworodka. Przez ten okres obserwowano prawidłowy rozwój psychoruchowy i nie stwierdzano zaburzeń w badaniu neurologicznym. Według oceny w skali Bayley, wykonanej w 29 miesiącu życia rozwój intelektualny dziecka mieścił się w granicach normy dla wieku skorygowanego, natomiast rozwój motoryczny kształtował się nieznacznie tylko poniżej normy.

DYSKUSJA


Stwierdzenie w preparacie bezpośrednim, barwionym metodą Grama, Gram-dodatniej pałeczki zazwyczaj sugeruje zanieczyszczenie próbki bądź zakażenie spowodowane przez Listeria monocytogenes. Dlatego też, w takiej sytuacji, rozpoczyna się antybiotykoterapię empiryczną ampicyliną, która nie jest aktywna wobec Bacillus cereus (7). Jeśli jednak w preparacie bezpośrednim stwierdzi się obecność przetrwalników (spor), to z dużym prawdopodobieństwem można przyjąć, że jest to właśnie zakażenie spowodowane przez laseczkę z rodzaju Bacillus. Z uwagi na rzadkość infekcji wywołanych przez tę bakterię brak jest jednoznacznych standardów postępowania terapeutycznego. Zaleca się, jako leki pierwszego rzutu, wankomycynę i klindamycynę (8), a w dalszej kolejności fluorochinolony i karbapenemy (imipenem). W przypadku Bacillus cereus dochodzą dwa dodatkowe problemy nieobecne u innych bakterii z tego rodzaju (Bacilli non-anthracis). Po pierwsze, większość szczepów wytwarza β-laktamazę, podobną do enzymów MBL produkowanych przez pałeczki Gram-ujemne. Nie jest ona łatwa do wykrycia w rutynowej diagnostyce mikrobiologicznej, a odpowiada za oporność bakterii na β-laktamowe antybiotyki. Chociaż enzym ten nie działa na aztreonam, to jednak ten antybiotyk nie jest aktywny w stosunku do bakterii Gram-dodatnich. Ponadto, stosowanie wankomycyny w monoterapii prowadzi do szybkiego wzrostu wartości MIC dla danego szczepu, co może stanowić przyczynę niepowodzeń klinicznych pomimo stwierdzanej wcześniej wrażliwości. Dlatego też w antybiotykoterapii empirycznej zalecane jest podanie glikopeptydu w skojarzeniu z klindamycyną lub fluorochinolonem. W przypadku terapii celowanej należy kierować się oznaczeniem wrażliwości – najlepiej ilościowym – i kojarzyć leki. Pomimo stwierdzenia powszechnej wrażliwości na nowe antybiotyki, jak np. linezolid, nie ma odpowiednich doświadczeń klinicznych potwierdzających skuteczność terapii prowadzonej przy pomocy tego leku.

Opisane zakażenie wywołane przez Bacillus cereus u noworodka z ekstremalnie małą masą ciała przebiegało w klinicznej postaci posocznicy z towarzyszącymi objawami nekrotycznego zapalenia jelit. W końcowym stadium przebiegu posocznicy stwierdzono w tkance mózgowej ropnie, które następnie uległy zwapnieniu. Interesującym jest fakt, iż powstaniu zmian w mózgu nie towarzyszyło pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. Nie stwierdzano zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym. Być może przeciwzapalne działanie pentoksyfiliny ograniczyło proces zapalny, wywołany przez toksyny produkowane przez tę bakterię. Po okresie 5 tygodni bez objawów chorobowych, wystąpiło gwałtowne pogorszenie spowodowane opróżnieniem jednego z ropni do układu komorowego. Pozostawanie bakterii w organizmie chorego przez tak długi okres, pomimo stosowania skutecznej antybiotykoterapii, było spowodowane zdolnością do wytwarzania przez te bakterie form przetrwalnikowych.

WNIOSKI

1.    Stwierdzenie w badaniu bakteriologicznym obecności Gram- dodatniej laseczki wytwarzającej spory powinno nasuwać podejrzenia zakażenia wywołanego Bacillus cereus.

2.    Antybiotykoterapia empiryczna stosowana w tych przypadkach powinna obejmować takie leki, które penetrują do ośrodkowego układu nerwowego i są aktywne wobec Bacillus cereus.

3.    Postępowanie mające na celu zahamowanie reakcji zapalnej w ośrodkowym układzie nerwowym może być istotnym czynnikiem poprawiającym rokowanie.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Ginsburg A.S., Salazar L.G., True D.L. i wsp.: Fatal Bacillus cereus Sepsis Following Resolving Neutropenic Enterocolitis During the Treatment of Acute Leukemia. Am. J. Hematol., 2003, 72, 204-208.

2.    Girish M., Ries M., Zenker M.  i wsp.: Intestinal perforations in a premature infant caused by Bacillus cereus. Infection, 2003, Jun, 31 (3), 192-193.

3.    Hilliard N.J., Schelonka R.L., Waites K.B.: Bacillus cereus bacteremia in preterm Neonate. J. Clin. Microbiol., 2003, July, 41(7), 3441-3444.

4.    Bentur H.N., Dalzell A.M., Riordan F.A.I.: Central venous catheter infection with Bacillus pumilus in an immunocompetent child: a case report. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob., 2007, 6, 12.

5.    Evreux F., Delaporte B., Leret N.  i wsp.: A case of fatal Bacillus cereus meningitis. Arch. Pediatr., 2007, Apr, 14(4), 365-368.

6.    Lauterbach R., Pawlik D., Kowalczyk D., Ksyciński W., Helwich E., Zembala M.: Effect of the immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants; a placebo-controlled, double-blind trial. Crit. Care Med., 1999, 27, 807-814.

7.    Chu W., Que T.L., Lee W.K., Wong S.N.: Meningoencephalitis caused by Bacillus cereus in a neonate. Hong Kong Med. J., 2001, 7, 89-92.

8.    Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M.  i wsp.: Przewodnik terapii przeciwdrobnoustrojowej Stanforda 2008 – wydanie 38. Drugie wydanie polskie.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Ryszard Lauterbach

Klinika Neonatologii UJ CM
ul. Kopernika 23, 31-501 Kraków
ryszard@lauterbach.pl