WSTĘP

Etiologia wrodzonych wad rozwojowych jest złożonym i heterogennym problemem. W blisko 50% wad rozwojowych nie można ustalić czynnika etiopatogenetycznego. Spośród znanych czynników zaburzeń rozwojowych wyróżniamy zarówno genetyczne (chromosomowe, monogenowe i wieloczynnikowe) jak i pozagenetyczne, w tym środowiskowe (1).

Wrodzone wady rozwojowe stanowią coraz większe wyzwanie dla chirurgów dziecięcych oraz lekarzy specjalności pediatrycznych, ale także dla embriologów i genetyków poszukujących przyczyn wyjaśniających ich powstawanie. Prawidłowe rozpoznanie wad rozwojowych oraz rozumienie ich etiopatogenezy pozwala ustalić odpowiednie postępowanie, udzielić porady rodzicom i opiekunom dziecka, a w przyszłości może służyć do określenia odpowiednich metod terapeutycznych. Zaburzenia lateralizacji należą do grupy wad wrodzonych wynikających z błędów w rozwoju osi lewo-prawej (left-right axis, LRA) powstających we wczesnym etapie rozwoju człowieka. Częstość występowania zaburzeń lateralizacji w populacji europejskiej ocenia się pomiędzy 1:8000 a 1:40 000 żywo urodzonych z przewagą płci męskiej.

Podstawy embriologiczne procesu lateralizacji, terminologia i klasyfikacja zespołów nieprawidłowego położenia narządów w stosunku do osi lewo-prawej

Niezwykłą cechą budowy ciała kręgowców, w tym i ciała człowieka jest jego zewnętrzna i obustronna symetria, stanowiąca wczesną i konserwatywną cechę rozwoju embrionalnego. Zdumiewającym faktem w odniesieniu do zewnętrznej symetrii staje się wewnętrzna asymetria narządów wzdłuż LRA. Wyróżnia się dwa typy fizjologicznej asymetrii LRA, które nakładając się wzajemnie kształtują budowę ludzkiego organizmu. Pierwszym z nich jest asymetria organów nieparzystych, takich jak serce, żołądek, wątroba, śledziona, jelito cienkie oraz okrężnica.

Zawiązki tych narządów pojawiają się początkowo w płaszczyźnie pośrodkowej, osiągając ostatecznie właściwą lokalizację wzdłuż LRA. Serce stanowi pierwszy w rozwoju embrionalnym narząd, który wykazuje morfologiczną asymetrię, widoczną już w 23 dniu (2). Początkowo jednojamisty mięsień sercowy, w ciągu kolejnych pięciu tygodni staje się narządem czterojamistym. Rozwój asymetrii narządów jamy brzusznej wzdłuż LRA zachodzi znacznie później. Około 35 dnia żołądek dokonuje rotacji o kąt 90°, natomiast rotacja pętli jelitowych o kąt 180° zostaje ukończona około 77 dnia życia płodu (3). W czasie rotacji pętli jelitowych również pozostałe narządy jamy brzusznej osiągają swoje charakterystyczne położenie względem LRA. W przypadku niektórych narządów, głównie układu krążenia, ich asymetryczne położenie wynika z jednostronnego zaniku początkowo parzystych zawiązków. Drugim typem asymetrii LRA jest asymetria narządów parzystych, w szczególności płuc, oskrzeli oraz przedsionków mięśnia sercowego. Asymetria tych narządów wynika głównie z ich budowy morfologicznej. W przypadku płuc przejawia się trójpłatową budową płuca prawego oraz dwupłatową płuca lewego. Prawidłowe umiejscowienie poszczególnych organów z zachowaną wzajemną i filogenetycznie konstytutywną organizacją określana jest mianem situs solitus.

Odstępstwa od prawidłowego położenia narządów jamy brzusznej i klatki piersiowej względem LRA określane są mianem heterotaksji (HTX) i mogą przybierać rozmaite formy oraz wiązać się jednocześnie z występowaniem specyficznych wad wrodzonych (tab. I). HTX obejmuje: całkowite, zwane również lustrzanym przełożeniem narządów wewnętrznych (situs inversus totalis) oraz zespół dwuznacznego położenia trzewi (situs ambiguus) oznaczający niezgodność położenia narządów klatki piersiowej względem narządów jamy brzusznej (4). Wariantem anatomicznym situs ambiguus są zespoły izomeryzmu, stanowiące defekt asymetrii narządów parzystych, takich jak przedsionki serca, oskrzela i płuca. W izomeryzmie prawym (right isomerism, RI) oba przedsionki serca zachowują morfologię prawego przedsionka, płuca mają budowę trójpłatową a w większości przypadków występuje asplenia. Izomeryzm lewy (left isomerism, LI) obejmuje występowanie przedsionków mięśnia sercowego o morfologii przedsionka lewego, dwupłatowej budowy płuc oraz często polisplenii.

Podstawy molekularne rozwoju asymetrii LRA

W ciągu ostatnich lat opublikowano liczne wyniki badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych sekwencji lateralizacji. W procesie kształtowania asymetrii LRA można wyróżnić kilka kluczowych etapów, takich jak: przełamanie symetrii LRA, asymetryczna ekspresja genów i sygnałowanie oraz przekazanie wzorca lateralizacji z węzła pierwotnego (primitive node) do okolicznych tkanek (5). Wciąż nie jest do końca jasne, w którym momencie rozwoju embrionalnego i w jaki sposób dochodzi do przełamania symetrycznej budowy zarodka. Obecnie przyjmuje się, że przełamanie symetrycznej morfologii embrionu następuje już na etapie węzła pierwotnego (ryc. 1) (6). Węzeł pierwotny składa się z wyspecjalizowanych komórek epitelialnych, zaopatrzonych w pojedyncze, brzusznie ułożone rzęski. Centralnie zlokalizowane rzęski, zbudowane z białka dyneiny posiadają zdolność ruchu, dzięki czemu generują lewostronny przepływ hipotetycznego morfogenu, który zostaje umiejscowiony po lewej stronie struny grzbietowej. Podczas ruchu rzęsek następuje przepływ struktur pęcherzykowych (vesicular parcels), zawierających kwas retinowy oraz białka ścieżki sygnalizacyjnej sonic hedgehog (7). Przy nieobecności dyneiny dochodzi do zaburzenia migracji komórek, która odbywa się w sposób losowy. Zjawisko to leży u podstaw zaburzeń lateralizacji, obserwowanych w zespole Kartagenera. Ponadto obwodowo zlokalizowane komórki węzła zarodkowego są zaopatrzone w nieruchome rzęski oraz receptory dla białek ścieżki sonic hedgehog (8). Obie subpopulacje rzęsek (ruchome i nieruchome) mają zdolność ekspresji genu policystyny-2, którego mutacje powodują u ludzi rozwój zespołu wielotorbielowatych nerek o dziedziczeniu autosomalnym dominującym (9). Natomiast u myszy ze znokautowanym genem policystyny-2 dochodzi do zaburzeń procesu lateralizacji. W rzęskach zachodzi również ekspresja genu inwersyny, którego mutacje powodują rozwój situs inversus totalis (10, 11).

Stabilizacja informacji, dotyczącej asymetrycznej budowy zarodka następuje w mechanizmie asymetrycznej ekspresji genów. Jednym z tych genów jest Nodal (locus 10q22.1), który koduje białko produkowane przez komórki węzła zarodkowego, należące do rodziny transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β). Początkowo symetryczna ekspresja Nodal ulega lateralizacji na stronę lewą poprzez aktywację ścieżki sygnałowej Notch (12). W badaniach na modelach zwierzęcych dowiedziono, iż uruchomienie sygnalizacji Notch jest następstwem aktywacji H+/K+ ATP-azy, która wtórnie inicjuje dokomórkowy przepływ jonów wapnia (13). Inni autorzy postulują główny udział dokomórkowego przepływu jonów wapnia jako pierwotnego mechanizmu przełamania symetrii zarodka, poprzedzającego proces asymetrycznej ekspresji genów (14). W przełamaniu symetrii embrionu zaznacza się także udział białek, budujących szczelinowe połączenia międzykomórkowe (gap junctions), których działanie poprzedza proces asymetrycznej ekspresji genów, warunkując jednocześnie komunikację komórek lewej strony zarodka z komórkami strony prawej.

Doświadczenia na embrionach zwierzęcych wykazały, iż farmakologiczna blokada połączeń szczelinowych zaburza kształtowanie asymetrii zarodków, głównie poprzez modyfikację koneksyny 43 (15, 16). Nodal w mysich embrionach oddziałuje przez dwa typy receptorów: typu I (Alk4 i Alk7) i typu II (ACVR2B), które są białkami przezbłonowymi o aktywności kinaz serynowo-treoninowych. Aktywacja tych receptorów wymaga również oddziaływania dwóch koreceptorów (CRYPTIC i CRYPTO). Sygnalizacja mediowana przez Nodal ulega regulacji przez cząsteczki Lefty-1 (analog ludzkiego białka LEFTYA) i Lefty-2 (analog ludzkiego białka LEFTYB), które ograniczają nadmierną i asymetryczną migrację komórek węzła zarodkowego. Podstawowym zadaniem białka Nodal jest propagacja informacji, dotyczącej asymetrii wzdłuż LRA do bocznej płytki mezodermy (lateral plate mesoderm – LPM), z której przekazywana jest dalej do zawiązków różnych narządów (17). Głównym białkiem pośredniczącym w transdukcji sygnału z LPM jest produkt genu Pitx2, który u wszystkich kręgowców stanowi ostatnie ogniwo ścieżki sygnalizacyjnej Nodal (18, 19). Zdumiewającym faktem jest występowanie mutacji Pitx2 w zespole Riegera, na który składają się wady wrodzone komory przedniej oka, hipodontia oraz defekty linii pośrodkowej ciała (przepuklina pępkowa, zwężenie odbytu, spodziectwo) a w którym nie stwierdza się defektów lateralizacji. Natomiast u myszy pozbawionych produktu ekspresji Pitx2 dochodzi do zaburzeń położenia narządów pod postacią RI (20). Brak zaburzeń lateralizacji w zespole Reigera może być wynikiem umiejscowienia mutacji genu Pitx2 poza regionem krytycznym dla kształtowania asymetrii wzdłuż LRA lub istnienia odmiennych mechanizmów genetycznych i epigenetycznych rozwoju asymetrii wzdłuż LRA.

Ścieżka sygnalizacyjna Nodal stanowi najlepiej poznaną drogę przekazywania informacji dotyczącej asymetrii zarodka. Jednak mutacje genów kodujących białka ścieżki Nodal spotykane są w zaledwie 3% przypadków HTX, co wskazuje na istnienie dodatkowych, wciąż niepoznanych szlaków transdukcyjnych, warunkujących prawidłowy przebieg procesu lateralizacji (21).

Monogenowe przyczyny zaburzeń lateralizacji

W badaniach na modelach zwierzęcych zidentyfikowano ponad osiemdziesiąt genów odpowiedzialnych za defekty procesu lateralizacji (tab. II). Odkrycie zjawiska asymetrycznej ekspresji genów w trakcie embriogenezy pozwoliło wskazać loci, których mutacje stanowią potencjalny cel komercyjnych testów biologii molekularnej. Jednakże zróżnicowany stopień penetracji oraz różnorodna manifestacja kliniczna uniemożliwiają ich wprowadzenie do panelu podstawowych badań diagnostycznych. Część z opisanych mutacji powoduje rozwój jedynie izolowanych wad serca. Około 10% noworodków z HTX posiada wywiad obciążony występowaniem wad serca u bliskich krewnych (22). Obecnie w ramach badań naukowych dostępna jest identyfikacja mutacji sześciu genów, kodujących białka odpowiedzialne za przebieg procesu lateralizacji: ZIC3, ACVR2B, LEFTYB (EBAF), CRYPTIC, CRELD1 oraz NKX2.5 (tab. II).

Gen ZIC3 (Zinc finger protein of cerebellum) koduje czynnik transkrypcyjny posiadający pięć palców cynkowych. Ekspresja ZIC3 zachodzi już w komórkach smugi pierwotnej (około 7 dnia rozwoju zarodkowego) a także w narządach, których rozwój zostaje sporadycznie zaburzony u pacjentów z situs ambiguus (móżdżek oraz opuszka węchowa). W roku 1997 Gebbia i wsp. sklonowali gen ZIC3 i określili jego lokalizację w regionie Xq26.2 (23). Ponadto autorzy opisali pierwsze przypadki mutacji genie ZIC3 u pacjentów z HTX. Dotychczas zidentyfikowano dziewięć mutacji ZIC3, w których zaburzenia lateralizacji najczęściej wiązały się z występowaniem situs ambiguus. W tej grupie pacjentów opisywano także współwystępowanie złożonych wad serca, braku kości krzyżowej, wad cewy nerwowej, hipoplazji móżdżku oraz obustronnego zaniku nerwów węchowych. W części przypadków współistnieją wady układu moczowego (zdwojenie lub zwężenie moczowodów, nerka podkowiasta, niedorozwój nerek), wady przewodu pokarmowego (zarośnięcie dwunastnicy, wady odbytu) oraz aplazja nadnerczy (24, 25, 26).

Mutacje genu ACVR2B, kodującego typ 2B receptora dla aktywin (polipeptydowe hormony wydzielane przez gonady, stymulujące in vitro sekrecję FSH) są rzadką przyczyną zaburzeń lateralizacji i zostały opisane u trzech pacjentów z odwróconym położeniem wątroby. W opisanych przypadkach stwierdzono współwystępowanie dekstrokardii, zwężenia zastawki pnia płucnego (pulmonary stenosis, PS), ubytku w przegrodzie międzykomorowej (ventricular septal defect, VSD), nieprawidłowego spływu żył płucnych (anomalous pulmonary venous return, APVR), przełożenia wielkich pni tętniczych (transposition of the great arterie, TGA), malformacji żyły głównej górnej i dolnej oraz prawostronnego umiejscowienia śledziony lub polisplenii (27).

Kosaki i wsp. w grupie 112 sporadycznych i 14 rodzinnych przypadków LI zidentyfikowali mutacje genu LEFTYB (Arg314Ter oraz Ser342Lys) u dwóch pacjentów. Zaburzeniom lateralizacji towarzyszyła złożona wada serca oraz dwupłatowa budowa obu płuc (28).

Gen CRYPTIC charakteryzuje się niepełną penetracją. Opisano dwa przypadki zdrowych osób (rodziców dziecka z zaburzoną lateralizacją) będących nosicielami mutacji w genie CRYPTIC (Arg112Cys oraz 522delC). Ponadto u pacjentów z HTX, u których wykazano mutację 174delG oraz tandemową duplikację egzonu 4 w genie CRYPTIC, stwierdzono występowanie izolowanych wad serca, takich jak odejście obu naczyń z prawej komory (double outlet right ventricle, DORV) i TGA (29). Defekty lateralizacji, w przypadku kolejnych mutacji (522delC) mogą przybierać formę zarówno LI, jak i RI. U jednego z opisanych pacjentów stwierdzono współwystępowanie wad ośrodkowego układu nerwowego, takich jak agenezja ciała modzelowatego i przepuklina oponowo-rdzeniowa z defektem lateralizacji (30).
CRELD1 koduje bogate w cysteinę białko, posiadające domeny nabłonkowego czynnika wzrostu EGF (Cystein-Rich Protein with EGF-like Domains), które jest czynnikiem adhezji komórkowej, niezbędnym dla prawidłowego przebiegu procesu lateralizacji. W genie CRELD1 opisano szereg polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, które mogą predysponować do rozwoju wady przegrody przedsionkowo-komorowej (atrioventricular septal defect – AVSD) (31). W odniesieniu do mutacji CRELD1 (G1566A) opisano współwystępowanie AVSD z cechami HTX (dekstrokardia, odejście aorty z prawej komory, atrezja pnia płucnego) (32).

Mutacje NKX2.5 są rzadką przyczyną zaburzeń lateralizacji pod postacią situs inversus totalis oraz situs ambiguus. Zaburzeniom położenia trzewi najczęściej towarzyszą: ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (atrial septal defect, ASD) oraz różnego stopnia bloki przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Opisywano również przypadki mutacji NKX2.5 u pacjentów z przetoką przełykowo-tchawiczą (TOF) (33).

W nielicznych przypadkach izomeryzmu lewego i prawego opisano mutacje genu CX43, kodującego białko połączeń szczelinowych, zwanego koneksyną 43. Britz-Cunningham S.H. i wsp. zidentyfikowali mutacje substytucje w genie CX43 jedynie u sześciu spośród trzydziestu pacjentów z rozpoznaniem złożonej wady serca (34). Obecności tych mutacji nie potwierdzono w późniejszych badaniach na większym materiale pacjentów z HTX (35, 36).

Zaburzenia procesu lateralizacji stanowią także komponentę znanych zespołów genetycznych, takich jak pierwotna dyskineza rzęsek (primary ciliary dyskinesia – PCD) oraz zespół Bardeta-Biedla. W około 50% przypadków PCD współistnieje z situs inversus totalis, co określa się wówczas mianem zespołu Kartagenera. Choroba wynika z nieprawidłowego funkcjonowania rzęsek, które są składową tkanki nabłonkowej układu oddechowego, jajowodów, kanalików wyprowadzających jąder i najądrzy. Nabłonek rzęskowy pełni ważną rolę w kształtowaniu asymetrii wzdłuż LRA na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego. Przyczyną dysfunkcji nabłonka rzęskowego są najczęściej mutacje genów, kodujących łańcuchy aminokwasowe budujące dyneinę. W pozostałych przypadkach zidentyfikowano mutacje kilku loci, których rola w patogenezie PCD nie jest jednoznacznie określona. Objawami PCD są nawracające infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, przewlekłe zapalenie ucha środkowego i zatok przynosowych oraz niepłodność. Złotym standardem diagnostycznym PCD jest badanie morfologii rzęsek w transmisyjnym mikroskopie elektronowym.

Zespół Bardeta-Biedla (Bardet Biedl syndrome – BBS) jest heterogenną klinicznie i genetycznie chorobą o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, który charakteryzuje się obecnością polidaktylii, wrodzonej otyłości, hipogonadyzmu, niepełnosprawności intelektualnej oraz retinopatii barwnikowej (37). Dotychczas opisano 14 loci, których mutacje zidentyfikowano u pacjentów z BBS. Heterogenny obraz kliniczny znacznie utrudnia dokładne określenie podstaw patogenetycznych zespołu. W kilku przypadkach opisano również współwystępowanie situs inversus totalis, sugerując defekt budowy rzęsek jako patogenezę BBS (38, 39). W 2003 roku Ansley i wsp. zidentyfikowali nowy gen (BBS8), kodujący białko odpowiedzialne za proces formowania rzęsek i ich ruchomość. Autorzy zaproponowali zakwalifikowanie niektórych postaci BBS do ciliopatii (40).

Wybrane wady wrodzone i zespoły genetyczne współistniejące z nieprawidłowym położeniem narządów

Znajomość swoistych konstelacji wad wrodzonych, charakterystycznych dla danego typu zaburzenia położenia narządów (trzewi) znacznie ułatwia diagnostykę zarówno prenatalną, jak i postnatalną, a także ustalenie odpowiedniego wielospecjalistycznego i profilowanego postępowania. Ponadto w przypadku zespołów genetycznych, przebiegających z nieprawidłowym położeniem trzewi istotne znaczenie ma znajomość podstaw dysmorfologii, która często umożliwia prawidłowe ukierunkowanie diagnostyki.

Zespoły nieprawidłowego położenia trzewi często współistnieją z wadami wrodzonymi serca oraz przewodu pokarmowego i układu moczowego. Wielowadzie w zaburzeniach lateralizacji najprawdopodobniej wiąże się z kaskadowym efektem działania mutacji danego genu, krytycznego dla prawidłowego rozwoju asymetrii wzdłuż LRA. Nieprawidłowe funkcjonowanie kluczowego dla kształtowania asymetrii ludzkiego ciała genu może wtórnie powodować zaburzenia transdukcji informacji w innych szlakach sygnalizacyjnych, których działanie jest niezbędne dla prawidłowej organogenezy pozostałych narządów. Według obecnych badań w sekwencji lateralizacji najlepiej poznanymi ścieżkami sygnalizacji są szlaki: Notch, Wnt/β-katenina, sonic hedgehog oraz Smad/FoxH1. Znaczenie zaburzenia tych dróg transdukcji sygnału opisywano również w wielu izolowanych wadach wrodzonych oraz zespołach wielowadzia, w których nie występowały defekty lateralizacji, dlatego być może zaburzone funkcjonowanie części z nich jest wtórnym efektem nieprawidłowego kształtowania asymetrii wzdłuż LRA.

Wady serca najczęściej występują u pacjentów z situs ambiguus i HTX (w około 80% przypadków) a znacznie rzadziej u noworodków z situs inversus totalis (w 3-9% przypadków) (41, 42).

U ponad 80% pacjentów z dwuznacznym położeniem serca obecne są takie wady serca, jak: TGA, wspólny pień tętniczy (truncus arteriosus communis, TAC), ASD, VSD, atrezja pnia płucnego (pulmonary atresia, PA) oraz pojedyncza komora (single ventricle, SV). U noworodków z dwuznacznym położeniem narządu innego niż serce najczęściej współistnieje dekstrokardia z izomeryzmem przedsionków, APVR i tetralogia Fallota (tetralogy of Fallot, TF) (43).

Spektrum wrodzonych wad serca w RI obejmuje obustronnie prawy przedsionek, obustronną żyłę główną górną, APVR, TGA, PA oraz zwężenie zastawki pnia płucnego PS. Natomiast z LI najczęściej współistnieją obustronnie lewy przedsionek, brak żyły głównej górnej, APVR, odejście obu naczyń z prawej komory DORV, VSD oraz wrodzony blok serca. W situs indeterminatus najczęściej opisywano współwystępowanie dekstrokardii z SV, TGA i TOF lub lewokardii z SV, TGA, APVR oraz PA (44).

Wady przewodu pokarmowego najczęściej obejmują prawostronne umiejscowienie żołądka, pośrodkowe położenie wątroby, wady wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, polisplenia lub asplenia oraz zarośnięcie odbytu. U pacjentów z situs ambiguus również rozpoznaje się malformacje układu moczowego, takie jak agenezja lub hipoplazja nerek oraz wady wrodzone moczowodów (45).

Situs inversus totalis może również współistnieć z dyskinezą rzęsek (primary ciliary dyskinesia, PCD), co określa się mianem zespołu Kartagenera. U pacjentów z PCD stwierdza się często nawracające infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, dekstrokardię oraz niepłodność u mężczyzn.

Postępowanie diagnostyczne w zespołach z zaburzeniem lateralizacji

Prawidłowe i odpowiednio wczesne rozpoznanie zaburzeń lateralizacji daje możliwość wprowadzenia właściwego leczenia i postępowania rehabilitacyjnego. W zaburzeniach położenia trzewi (jak i w diagnostyce wszystkich wad rozwojowych) niezmiernie istotna staje się ocena fenotypowa pacjenta (diagnostyka dysmorfologiczna), przeprowadzona zarówno prenatalnie jak i postnatalnie, która niejednokrotnie umożliwia ukierunkowanie dalszego postępowania diagnostycznego. Zarówno w badaniach prenatalnych, jak i postnatalnych należy uwzględnić przede wszystkim dokładne badania obrazowe, w szczególności obejmujące takie narządy jak serce, żołądek, wątroba i śledziona. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości o charakterze zaburzeń lateralizacji ważne jest powiązanie całej konstelacji wad wrodzonych, w celu określenia typu zaburzeń położenia trzewi. W diagnostyce różnicowej zaburzeń lateralizacji należy wziąć pod uwagę przypadki izolowane bez wad towarzyszących lub zespoły wad rozwojowych powodowane uszkodzeniem jednego lub kilku czynników genetycznych (dziedziczenie chromosomowe bądź monogenowe oraz poligenowe). Za rozpoznaniem zespołowej formy nieprawidłowości LRA przemawiają w szczególności zaburzenia lateralizacji typu situs inversus totalis oraz charakterystyczne dla danego zespołu genetycznego inne wady rozwojowe (4).

W diagnostyce zaburzeń położenia trzewi nie należy nigdy zapominać o dokładnym zebraniu wywiadu rodzinnego z oceną rodowodowo-kliniczną. W przypadku zdiagnozowania kilku wad rozwojowych w pierwszej kolejności należy wykonać badanie cytogenetyczne w celu określenia kariotypu pacjenta. Przy podejrzeniu zespołu monogenowego należy przeprowadzić stosowną diagnostykę molekularną, jeżeli taka jest możliwa. W niektórych przypadkach wskazane jest wykonanie swoistych dla danego schorzenia badań, takich jak np.: ocena funkcji rzęsek w mikroskopie elektronowym.

Całość procesu diagnostycznego powinna nieodzownie łączyć się również z objęciem rodziny pacjenta poradnictwem genetycznym, określającym ryzyko powtórzenia zaburzeń lateralizacji oraz możliwości przeprowadzenia badań prenatalnych bądź badań genetycznych wśród zdrowych członków rodziny.

Pomimo stosowania różnych metod diagnostycznych w wielu przypadkach nie udaje się określić przyczyny zaburzeń lateralizacji, co wskazuje na ich złożoną, wieloczynnikową i wciąż nie do końca poznaną etiopatogenezę.

PODSUMOWANIE

Ostanie lata przyniosły znaczny postęp w embriologii, genetyce medycznej i biologii molekularnej. Zidentyfikowano wiele genów biorących udział w etiopatogenezie wad rozwojowych przebiegających z zaburzonym rozwojem osi lewo-prawej. Pomimo tych osiągnięć, dokładna przyczyna i mechanizm powstawania zaburzeń lateralizacji jest nadal nieznana. Poznanie jej utrudnia także fakt znacznej heterogenności klinicznej jak i genetycznej defektów lateralizacji.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO:

1. Krajewska-Walasek M.: Genetyka wad rozwojowych. Chirurgia noworodka. Invest-Druk. Warszawa, 2004, 25-65.

2. Carlson B.M.: Formation of germ layers and early derivatives. Human Embriology and developmental biology. Mosby. Philadelphia, 2004, 83-102.

3. Kosaki K., Casey B.: Genetics of human left-right axis malformations. Cell & Developmental Biology, 1998, 9, 89-99.

4. Zhu L., Belmont J.W., Ware S.M.: Genetics of human heterotaxias. European Journal of Human Genetics, 2006, 14, 17-25.

5. Hacket B.P.: Formation and malformation of the vertebrate left-right axis. Curr. Mol. Med., 2002, 2(1), 39-66.

6. Levin M.: Left-right asymmetry in embryonic development: a comprehensive review. Mech. Dev., 2005, 122, 3-25.

7. Tanaka Y., Okada Y., Hirokawa N.: FGF-induced vesicular release of Sonic hedgehog and retinoic acid in leftward nodal flow is critical for left – right determination. Nature, 2005, 435, 172-177.

8. McGrath J., Somlo S., Makova S., Tian X., Brueckner M.: Two populations of node monocilia initiate lef-right asymmetry in the mouse. Cell, 2003, 114, 61-73.

9. Pennekamp P., Karcher C., Fischer A.: The ion channel polycystin-2 is required for left-right axis determination in mice. Curr. Biol., 2002, 12, 938-943.

10. Mochizuki T., Saijoh Y., Tsuchiya K., Shirayoshi Y., Takai S., Taya C., Yonekawa H., Yamada K., Nihei H., Nakatsuji N., Overbeek P.A., Hamada H., Yokoyama T.: Cloning of inv, a gene that controls left/right asymmetry and kidney development. Nature, 1998, 395, 177-181.

11. Morgan D., Turnpenny L., Goodship J., Dai W., Majumder K., Matthews L., Gardner A., Schuster G., Vien L., Harrison W., Elder F.F.B., Penman-Splitt M., Overbeek P., Strachan T.: Inversin, a novel gene in the vertebrate left-right axis pathway, is partially deleted in the inv mouse. Nature Genet., 1998, 20,149-156.

12. Capdevila J., Vogan K.J., Tabin C.J., Izpisua-Belmonte JC.: Mechanisms of left-right determination in vertebrates. Cell, 2000, 101, 9-21.

13. Levin M., Thorlin T., Robinson K.R., Nogi T., Mercola M.: Asymmetries in H+/K+-ATPase and cell membrane potentials comprise a very early step in left-right patterning. Cell, 2002, 111, 77-89.

14. Langenbacher A., Jau-Nian C.: Calcium signaling: a common thread in vertebrate left-right axis development. Dev. Dynamics 2008, 237: 3491-3496.

15. Levin M., Mercola M.: Gap junctions are involved in the early generation of left-right asymmetry. Dev. Biol., 1998, 203, 90-105.

16. Levin M., Mercola M.: Gap junction mediated transfer of left-right patterning signals in the early chick blastoderm is upstream of Shh asymmetry in the node. Development, 1999, 126, 4703-4714.

17. Belmont J.W., Mohapatra B., Towbin J.A., Ware S.M.: Molecular genetics of heterotaxy syndromes. Curr. Opin. Cardiol., 2004, 19, 216-220.

18. Gage P.J., Suh H., Camper S.A.: Dosage requirment of Pitx2 for development of multiple organs. Development, 1999, 126, 4643-4651.

19. Kitamura K., Miura H., Miyagawa-Tomita M., Yanazawa N., Katoh-Fukui Y., Suzuki R.: Mouse Pitx2 deficiency leads to anomalies of the ventral body wall, heart, extra- and periocular mesoderm and right pulmonary isomerism. Development 1999, 126, 5749-5758.

20. Lin C.R., Kioussi C., O’Connell S., Briata P., Szeto D., Liu F.: Pitx2 regulates lung asymmetry, cardiac positioning and pituitary and tooth morphogenesis. Nature, 1999, 401, 279-282.

21. Peeters H., Devriendt K.: Human laterality disorders. European Journal of Medical Genetics, 2006, 49, 349-362.

22. Penman-Splitt M., Burn J., Goodship J.: Defects in the determination of left-right asymmetry. J. Med. Genet., 1996, 33, 498-503.

23. Gebbia M., Ferrero G.B., Pilia G., Bassi M.T., Aylsworth A.S., Penman-Splitt M., Bird L.M., Bamforth J.S., Burn J., Schlessinger D., Nelson D.L., Casey B.: X-linked situs abnormalities result from mutations in ZIC3. Nature Genet., 1997, 17, 305-308.

24. Ware S.M., Peng J., Zhu L., Fernbach S., Colicos S., Casey B., Towbin J., Belmont J.W.: Identification and functional analysis of ZIC3 mutations in heterotaxy and related congenital heart defects. Am. J. Hum. Genet., 2004, 74, 93-105.

25. Chhin B., Hatayama M., Bozon D., Ogawa M., Schon P., Tohmonda T., Sassolas F., Aruga J., Valard A.G., Chen S.C., Bouvagnet P.: Elucidation of penetrance variability of a ZIC3 mutation in a family with complex heart defects and functional analysis of ZIC3 mutations in the first zinc finger domain. Hum. Mutat., 2007, 28, 563-570.

26. Megarbane A., Salem N., Stephan E., Ashoush R., Lenoir D., Delague V., Kassab R., Loiselet J., Bouvagnet P.: X-linked transposition of the great arteries and incomplete penetrance among males with a nonsense mutation in ZIC3. Europ. J. Hum. Genet., 2000, 8, 704-708.

27. Kosaki R., Gebbia M., Kosaki K., Lewin M., Bowers P., Towbin J.A., Casey B.: Left-right axis malformations associated with mutations in ACVR2B, the gene for human activin receptor type IIB. Am. J. Med. Genet., 1999, 82, 70-76.

28. Kosaki K., Bassi M.T., Kosaki R., Lewin M., Belmont J., Schauer G., Casey B.: Characterization and mutation analysis of human LEFTY A and LEFTY B, homologues of murine genes implicated in left-right axis development. Am. J. Hum. Genet., 1999, 64, 712-721.

29. Goldmuntz E., Bamford R., Karkera J.D., dela Cruz J., Roessler E., Muenke M.: CFC1 mutations in patients with transposition of the great arteries and double-outlet right ventricle. Am. J. Hum. Genet., 2002, 70, 776-780.

30. Bamford R.N., Roessler E., Burdine R.D., Saplakoglu U., dela Cruz J., Splitt M., Towbin J., Bowers P., Marino B., Schier A.F., Shen M.M., Muenke M., Casey B.: Loss-of-function mutations in the EGF-CFC gene CFC1 are associated with human left-right laterality defects. Nature Genet., 2000, 26, 365-369.

31. Robinson S.W., Morris C.D., Goldmuntz E., Reller M.D., Jones M.A., Steiner R.D., Maslen C.L.: Missense mutations in CRELD1 are associated with cardiac atrioventricular septal defects. Am. J. Hum. Genet., 2004, 72, 1047-1052.

32. Zatyka M., Priestly M., Ladusans E.J., Fryer A.E., Mason J., Latif F., Maher E.R.: Analysis of CRELD1 as a candidate 3p25 atrioventicular (sic) septal defect locus (AVSD2). Clin. Genet., 2005, 67, 526-528.

33. Schott J.J., Benson D.W., Basson C.T., Pease W., Silberbach G.M., Moak J.P., Maron B.J., Seidman C.E., Seidman J.G.: Congenital heart disease caused by mutations in the transcription factor NKX2-5. Science 1998, 281, 108-111.

34. Britz-Cunningham S.H., Shah M.M., Zuppan C.W., Fletcher W.H.: Mutations of the connexin43 gap-junction gene in patients with heart malformations and defects of laterality. New Eng. J. Med., 1995, 332, 1323-1329.

35. Gebbia M., Towbin, J.A., Casey B.: Failure to detect connexin43 mutations in 38 cases of sporadic and familial heterotaxy. Circulation, 1996, 94, 1909-1912.

36. Splitt M.P., Tsai M.Y., Burn J., Goodship J.A.: Absence of mutations in the regulatory domain of the gap junction protein connexin 43 in patients with visceroatrial heterotaxy. Heart, 1997, 77, 369-370.

37. Beales P.L., Elcioglu N., Woolf A.S., Parker D., Flinter F.A.: New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J. Med. Genet., 1999, 36(6), 437-446.

38. Deffert C., Niel F., Mochel F., Barrey C., Romana C., Souied E., Stoetzel C., Goossens M., Dollfus H., Verloes A., Girodon E., Gerard-Blanluet M.: Recurrent insertional polydactyly and situs inversus in a Bardet-Biedl syndrome family. Am. J. Med. Genet., 2007, 143A, 208-213.

39. Lorda-Sanchez I., Ayuso C., Ibanez A.: Situs inversus and Hirschsprung disease: two uncommon manifestations in Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet., 2000, 90, 80-81.

40. Ansley S.J., Badano J.L., Blacque O.E., Hill J., Hoskins B.E., Leitch C.C., Kim J.C., Ross A.J., Eichers E.R., Teslovich T.M., Mah A.K., Johnsen R.C., Cavender J.C., Lewis R.A., Leroux M.R., Beales P.L., Katsanis N.: Basal body dysfunction is a likely cause of pleiotropic Bardet-Biedl syndrome. Nature, 2003, 9, 425(6958), 628-633.

41. Casey B.: Two rights make a wrong: human left-right malformations. Human Molecular Genetics, 1998, 7(10), 1565-1571.

42. Merklin R.J., Varano N.R.: Situs inversus and cardiac defects. A study of 111 cases of reversed asymmetry. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1963, 45, 334-342.

43. Syweńki E., Suchańska D., Dobrowolska D., Góralewicz-Lenartowicz R., Baran L., Berghausen-Mazur M.: Zespoły genetyczne współistniejące z anomaliami strukturalnymi serca. Polski Przegląd Kardiologiczny 2007, 9(2), 137-142.

44. Rudziński A., Kordon Z.: Zespoły heterotaksji u dzieci. Kardiochirurgia Dziecięca. Wydawnictwo naukowe „Śląsk”. Katowice, 2003, 358-383.

45. Ticho B.S., Goldstein A.M., Van Pragh R.: Extracardiac anomalies in the heterotaxy syndromes with focus on anomalies of midline-associated structures. Am. J. Cardiol., 2000, 85, 729-734.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Robert Śmigiel
Katedra Genetyki AM we Wrocławiu
ul. Marcinkowskiego 1, 50-368, Wrocław
tel. (0-71) 784-12-56
fax: (0-71) 784-00-63
smigiel@gen.am.wroc.pl