WSTĘP

Noworodki przedwcześnie urodzone stanowią grupę pacjentów szczególnie narażonych na infekcje. Ze względu na często występującą konieczność hospitalizacji matki na oddziałach patologii ciąży i kolonizację dróg rodnych szpitalnymi szczepami bakterii, noworodki zapadają na infekcje wewnątrzmaciczne. W późniejszym okresie, w związku z długotrwałym przebywaniem na oddziałach intensywnej terapii i stosowaniem wielu procedur, są one narażone na infekcje wtórne (1, 2). Ważnym problemem, zwłaszcza u noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała, jest odpowiednie dawkowanie antybiotyków. Optymalne dawkowanie aminoglikozydów, stosowanych często w połączeniu z penicylinami, ma zasadnicze znaczenie – z jednej strony dla skuteczności leczenia, z drugiej dla uniknięcia działań niepożądanych.

Antybiotyki aminoglikozydowe charakteryzują się szerokim spektrum przeciwbakteryjnym, szybkim działaniem bakteriobójczym i długotrwałym efektem poantybiotykowym (PAE) w odniesieniu do bakterii Gram-ujemnych. Wywierane przez nie działanie bakteriobójcze zależy od wielkości stężenia maksymalnego w surowicy (Cmax) i jest tym większe, im bardziej Cmax przewyższa minimalne stężenie hamujące (MIC) bakterii (3, 4). Natomiast wielkość stężenia minimalnego (Cmin), przekraczająca wartości uznane za bezpieczne, odpowiada za toksyczność aminoglikozydu.

Najczęściej stosowanym aminoglikozydem jest gentamycyna ze względu na stosunkowo małą oporność bakterii wywołujących infekcje wewnątrzmaciczne oraz niski koszt leczenia (1, 2). Jednak z powodu jej znacznej nefrotoksyczności niektórzy autorzy uważają, że u noworodków przedwcześnie urodzonych aminoglikozydem pierwszego rzutu powinna być netylmycyna, zawierająca najmniej grup aminowych, które prawdopodobnie odpowiadają za potencjalną toksyczność leku (5-7).

U noworodków występuje duża zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych, co utrudnia prognozowanie przebiegu stężeń leku we krwi. Największe rozrzuty w wartościach stężeń aminoglikozydów w surowicy krwi oraz wartościach parametrów farmakokinetycznych występują u noworodków z małą i bardzo małą urodzeniową masą ciała (3, 8). Podawanie aminoglikozydów w jednej dawce dobowej zwiększa ich skuteczność bakteriobójczą, przedłuża efekt poantybiotykowy, a jednocześnie powoduje wydłużenie czasu utrzymywania się stężenia antybiotyku w surowicy na stosunkowo niskim poziomie (Cmin), dzięki czemu zachodzi mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza działania nefrotoksycznego (3, 4).

Prace dotyczące farmakokinetyki netylmycyny u noworodków przedwcześnie urodzonych są nieliczne i ze względu na niewielką liczbę pacjentów objętych badaniami wykazują rozbieżności zarówno w wartościach poszczególnych parametrów, jak i korelacji z wiekiem ciążowym i urodzeniową masą ciała (9-17). Z niektórych prac wynika także, że podawanie noworodkom przedwcześnie urodzonym netylmycyny raz na dobę może powodować zbyt wysokie wartości stężenia minimalnego (Cmin) w surowicy i nasilać działania niepożądane (11-13, 16, 17).

Celem pracy była optymalizacja dawkowania netylmycyny u noworodków przedwcześnie urodzonych na podstawie wyników oznaczeń stężeń leku w surowicy i parametrów farmakokinetycznych, uzyskanych w trakcie terapii monitorowanej.

PACJENCI I METODY

Badanie prospektywne przeprowadzono w Klinice Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka oraz w Zakładzie Farmakologii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie w okresie od marca 2001 do października 2002 r.

Przed przystąpieniem do badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Instytucie Matki i Dziecka. Badaniem objęto 55 noworodków urodzonych przedwcześnie (czas trwania ciąży: od 23. do 32. tyg.; urodzeniowa masa ciała od 480 g do 1780 g; średnia urodzeniowa mc.: 1022±303 g), których stan wymagał włączenia antybiotykoterapii w 1. lub w 2. dobie życia z powodu podejrzenia infekcji wewnątrzmacicznej. Podejrzenie infekcji opierano na danych z wywiadu od matki oraz na wynikach badań bakteriologicznych (posiew krwi, posiewy z szyjki macicy) i laboratoryjnych (morfologia krwi, CRP). Z badań wykluczono noworodki z wadami wrodzonymi zagrażającymi życiu oraz z wadami nerek.

Netylmycynę (preparat Netromycine – firmy Schering Plough) stosowano w dawce dobowej 6 mg/kg m.c. w połączeniu z piperacyliną lub sultamycyliną w dawce dobowej 100 mg/kg m.c w 2 dawkach podawanych co 12 h. Penicyliny stosowano przez 7-10 dni, a netylmycynę przez 3-5 dni w zależności od stanu klinicznego noworodka i wyników badań dodatkowych (dodatni posiew krwi, zmiany zapalne w rtg klatki piersiowej, badania laboratoryjne w kierunku infekcji). Netylmycynę podawano dożylnie w 60-minutowym wlewie pompą infuzyjną. Początkowo antybiotyk podawano raz na 24 h (grupa I: n = 16; średni czas trwania ciąży: 28±3 tyg.), oznaczając wartość Cmax (po 30 min od zakończenia wlewu po 2. dawce leku) i wartość Cmin (tuż przed zaplanowanym podaniem 3. dawki leku). Ze względu na zbyt wysokie wartości Cmin dokonano modyfikacji dawkowania, wydłużając odstęp między dawkami do 48 h. Takie dawkowanie zastosowano u noworodków z grupy II (n = 39; średni czas trwania ciąży: 28±2 tyg.).

Stężenie netylmycyny w surowicy krwi oznaczano fluorescencyjno-polaryzacyjną metodą immunologiczną (FPIA) z zastosowaniem aparatu TDx/FLx firmy Abbott. Poszukując korelacji między stężeniem kreatyniny a stężeniem leku w surowicy oraz okresem półtrwania (t0,5), oznaczano w 3. dobie życia stężenie kreatyniny w surowicy za pomocą aparatu Cobas Integra 400, przyjmując za prawidłowe wartości do 100 mmol/l.

Ocenie poddano również słuch dzieci. Pierwsze badanie miało miejsce przed upływem 3. miesiąca życia dziecka. Po wykluczeniu obecności zmian, mogących wpływać na zdolność słyszenia, wykonano badanie behawioralne. Jeżeli jego wynik był wątpliwy bądź nieprawidłowy, dziecko kwalifikowano do badania ABR (auditory brain stem response). Dzieci pozostawały pod obserwacją do ukończenia 2. rż.
W ocenie statystycznej stosowano test t-studenta, test Fischera oraz test istotności dla współczynnika korelacji Pearsona. Różnice przyjmowano jako statystycznie znamienne przy poziomie istotności p<0,05. Użyto oprogramowania statystycznego SPSS v.12.0.

WYNIKI

W tabeli I zamieszczono średnie wartości stężenia maksymalnego (Cmax) i minimalnego (Cmin) netylmycyny w surowicy noworodków z grupy I (podanie antybiotyku co 24 h) i grupy II (podanie antybiotyku co 48 h). Wartości Cmax dla obu grup mieściły się w granicach uznawanych za prawidłowe (śr. Cmax w grupie I = 11,33±3,27 µg/ml; śr. Cmax w grupie II = 13,35±5,67 µg/ml). Natomiast w grupie I stwierdzono zdecydowane przekroczenie wartości Cmin (śr. Cmin = 2,77±1,48 µg/ml) w stosunku do grupy II (śr. Cmin = 1,57 ± 1,04 µg/ml). Różnica ta jest statystycznie znamienna. Średni okres półtrwania netylmycyny obliczony dla wszystkich noworodków biorących udział w badaniu wynosi 15,10±6,47 h, przy czym w grupie I t0,5 wynosił 14,55±7,27 h, a w grupie II – 15,33±6,2 h (różnica nieznamienna statystycznie).

W tabeli II przedstawiono charakterystykę kliniczną badanej populacji z uwzględnieniem grupy pacjentów, u których Cmin przekraczało wartości prawidłowe. W grupie I Cmin pozostawało w zakresie wartości prawidłowych (tj. <2 µg/ml) jedynie u 18,8% noworodków, natomiast u 81,2% przekraczało wartości przyjęte za bezpieczne. W grupie badanej II wartości uznawane za prawidłowe wystąpiły u 71,8% dzieci, natomiast u 28,2% Cmin przekraczało 2 µg/ml (p<0,001 w porównaniu z grupą I). Były to noworodki najbardziej niedojrzałe: w 23-27 tyg. ciąży, o śr. masie ciała 805±293 g, u których śr. Cmin wynosiło 2,93 µg/ml, a t0,5 –20,8 h.

Stwierdzono ujemną korelację między Cmin a wiekiem ciążowym (r=-0,524; p<0,001) i urodzeniową masą ciała (r=-0,293; p = 0,030), a także między t0,5 a wiekiem ciążowym (r= -0,489; p<0,001) oraz między t0,5 a urodzeniową masą ciała (r=-0,320; p=0,016). Wyniki przedstawiono na rycinie 1 i rycinie 2.

Nie stwierdzono natomiast istnienia korelacji między stężeniem kreatyniny a t0,5, Cmin i Cmax (ryc. 3).

W grupie I przeżyło 15 noworodków; u 12 z nich (80%) wykonano badanie słuchu. Stwierdzono przypadek głębokiego niedosłuchu u noworodka, który w okresie 28 dni życia otrzymał wyjątkowo dwukrotnie leczenie netylmycyną – początkowo ze względu na podejrzenie infekcji wewnątrzmacicznej, a w późniejszym okresie z powodu potwierdzonej posocznicy. Dziecko wymagało zaopatrzenia w aparat słuchowy.

W grupie II przeżyły 32 noworodki, u wszystkich wykonano badanie słuchu. Nie stwierdzono żadnego przypadku niedosłuchu u dzieci pozostających w obserwacji do ukończenia 2 rż.

DYSKUSJA

Niedawno opublikowana metaanaliza (3), porównująca podawanie aminoglikozydów noworodkom w jednej lub 2 dawkach na dobę, wskazuje że ich zastosowanie w jednej dawce dobowej jest skuteczne i bezpieczne, gdyż może przyczynić się do zmniejszenia toksyczności wskutek obniżenia stężenia minimalnego leku w surowicy. Należy jednak podkreślić, że ta metaanaliza nie obejmowała netylmycyny, a jedynie gentamycynę i amikacynę. Podobne wnioski można wyciągnąć z innej metaanalizy (4), dotyczącej stosowania aminoglikozydów u noworodków i dzieci, ale jedynie w 2 z 24 analizowanych badań podawano netylmycynę.

Stosowanie netylmycyny w jednej dawce dobowej u noworodków, w tym także urodzonych przedwcześnie, jest rekomendowane od kilku lat (4, 14). Znane są pojedyncze prace oceniające farmakokinetykę tego aminoglikozydu u noworodków, także z małą i bardzo małą urodzeniową masą ciała, w których nie wykazano jednoznacznie korelacji między podstawowymi parametrami farmakokinetycznymi a wiekiem ciążowym i/lub masą ciała (9-14). Sugerowano natomiast, że u noworodków skrajnie niedojrzałych podanie antybiotyku raz na dobę może być za częste, ze względu na utrzymujące się zbyt wysokie stężenie minimalne leku w surowicy, odpowiadające za działania niepożądane, w tym ototoksyczność (10, 11, 13). Jedynie Ettlinger i wsp. (10) proponowali zachowanie odstępu między dawkami, wynoszącego 48 h. Autorzy pozostałych prac po przeanalizowaniu w tej grupie noworodków przebiegu stężeń netylmycyny w surowicy proponowali podjęcie badań klinicznych z wydłużonym odstępem między dawkami, nie sugerując jednak, jaki to ma być przedział. Podobne sugestie wynikają z niedawno opublikowanej pracy dotyczącej farmakokinetyki netylmycyny w pierwszych dobach życia u noworodków skrajnie niedojrzałych (16). Pojedyncze prace dotyczące farmakokinetyki gentamycyny u noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała (8, 18) dowodzą, że wydłużenie odstępu między dawkami do 36-48 h może umożliwić osiągnięcie prawidłowych wartości stężenia minimalnego leku w surowicy. Dlatego też celem naszej pracy była optymalizacja dawkowania netylmycyny u noworodków przedwcześnie urodzonych (23-32 tyg. ciąży) na podstawie wyników oznaczeń stężeń leku w surowicy, uzyskanych w trakcie terapii monitorowanej. Dodatkowo ocenie poddano również słuch dzieci biorących udział w badaniu, który kontrolowano do ukończenia 2 lat.

W opublikowanych badaniach dotyczących farmakokinetyki netylmycyny u noworodków przedwcześnie urodzonych podawano dawkę początkową od 4 do 6 mg/kg mc., osiągając w większości przypadków prawidłowe stężenie maksymalne (9-13, 16). W naszej populacji (grupa I i II ) dawka 6 mg/kg mc. także pozwoliła osiągnąć prawidłowe stężenie maksymalne (tab. I). Średnie Cmax w grupie I wynosiło 11,33±3,27 µg/ml, w grupie II – 13,35±5,67 µg/ml, co ma ważne znaczenie kliniczne, ponieważ zapewnia skuteczność przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka selekcji szczepów opornych na lek (18).

W początkowej fazie badań podawaliśmy netylmycynę raz na 24 h (grupa I). Stwierdziliśmy, że w 81,2% przypadków stężenie minimalne leku w surowicy (tab. II) przekraczało wartości przyjęte za potencjalnie bezpieczne (<2 µg/ml) i wynosiło średnio 2,77 µg/ml (tab. I). Dlatego też, biorąc pod uwagę doświadczenia własne (8, 17) i dane z piśmiennictwa sugerujące wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami (10, 11, 13), utworzyliśmy drugą grupę noworodków (grupa II), której podawaliśmy netylmycynę raz na 48 h. Okazało się, że zbyt wysokie stężenie minimalne wystąpiło jedynie u 28,2% badanej populacji (różnica statystycznie znamienna w porównaniu z grupą I) (tab. II). Dotyczyło to noworodków skrajnie niedojrzałych (w 23-27 tyg. ciąży, śr. masa ciała: 805±293 g), u których Cmin wynosił śr. 2,93 µg/ml, a t0,5 – 20,8 h. Jak z tego wynika, sugestia badaczy (10, 11, 13) dotycząca wydłużenia odstępu między kolejnymi dawkami była słuszna, ale wydaje się, że u bardzo niedojrzałych noworodków nie da się ustalić schematu dawkowania netylmycyny bez monitorowania stężenia leku w surowicy.

Biorąc pod uwagę całą populację badaną, wykazano wysoką ujemną korelację między wartością Cmin a wiekiem ciążowym i ujemną korelację między Cmin a urodzeniową masą ciała (ryc. 1) oraz ujemną korelację między wartością t0,5 a wiekiem ciążowym i urodzeniową masą ciała (ryc. 2). Wydaje się, że te jednoznaczne różnice uzyskano m.in. dzięki dość dużej liczebności noworodków, większej niż w wielu cytowanych wcześniej pracach (9-11, 14). Nie udało się natomiast znaleźć korelacji (ryc. 3) między stężeniem kreatyniny a badanymi parametrami (Cmax, Cmin, t0,5), obserwowanych przez niektórych autorów (11, 12, 16).

Oceniając bezpieczeństwo stosowania netylmycyny pod kątem działania ototoksycznego, przeprowadziliśmy badanie słuchu i obserwację dzieci do ukończenia 2 lat w obu grupach badanych. Stwierdzono wysoką zgłaszalność dzieci na badanie (80% w grupie I, 100% w grupie II). Tylko u jednego dziecka z grupy otrzymującej netylmycynę co 24 h stwierdzono głęboki niedosłuch (dziecko wymagało zaopatrzenia w aparat słuchowy). U dzieci z grupy II, otrzymujących antybiotyk co 48 h, nie stwierdzono żadnych zaburzeń słuchu. Oczywiście jest to zbyt mała grupa dzieci, by wyciągać daleko idące wnioski. Jak wynika z badań prowadzonych na dużo większej populacji (choć dotyczących stosowania gentamycyny lub kanamycyny w porównaniu z grupą kontrolną), obejmujących dokładną ocenę słuchu i rozwoju psychomotorycznego do wieku 4 lat, nie stwierdzono różnic statystycznie znamiennych między grupami (20). W metaanalizie (3), w której oceniano także bezpieczeństwo stosowania aminoglikozydów, jedynie w 4 z 16 analizowanych badań prowadzono kontrolę słuchu. Niektórzy badacze uważają więc, że na tej podstawie trudno wyciągać wnioski, że stosowanie aminoglikozydów w jednej dawce dobowej jest bezpieczne (21). Z naszych badań wynika, że podawanie netylmycyny co 48 h noworodkom przedwcześnie urodzonym wydaje się być bezpieczne, ale wymaga to potwierdzenia na większym materiale badawczym.

WNIOSKI

1. Wyniki badań wykazują, że schemat dawkowania netylmycyny 6 mg/kg mc. co 48 h u noworodków przedwcześnie urodzonych może zapewnić pożądane wartości Cmin i Cmax bez konieczności rutynowego monitorowania stężeń antybiotyku. W grupie noworodków skrajnie niedojrzałych (≤27 tyg. ciąży) zachodzi jednak konieczność monitorowania stężenia leku.

2. Stwierdzono wysoką ujemną korelację między Cmin a wiekiem ciążowym.

3. Nie udało się znaleźć korelacji między stężeniem kreatyniny w surowicy a badanymi parametrami (Cmax, Cmin, t0,5).

4. Nie obserwowano działania ototoksycznego netylmycyny podawanej co 48 h, gdyż u żadnego dziecka z grupy II nie stwierdzono zaburzeń słuchu. Wymaga to jednak potwierdzenia na większym materiale badawczym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1. Palazi D., Klein J., Baker C.: Bacterial sepsis and meningitis; in: Remington, Klein (eds): Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infants. Elsevier Saunders, 2006,  244-295.

2. Mitmila E., Cooke R.: Antibiotic regiments for suspected early neonatal sepsis. Cochrane Database Syst. Rev. 2004, 4, CD004495.

3. Nestaas E., Bangstad H.J., Sandvik L., Wathne K.O.: Aminoglycoside extended interval dosing in neonates is safe and effective: a meta-analysis. Arch. Dis. Child. Neonatal. Ed., 2005, 4, 90, 294-300.

4. Contopoulos-Ioannidis D., Giotis N., Baliatsa D., Ioannidis J.P.: Extended-interval aminoglycoside administration for children: A meta-analysis. Pediatrics, 2004, 114, 111-118.

5. Andronikou S., Giapros V.I., Cholevas V.I.: Effect of aminoglycoside therapy on renal function in full-term infants. Pediatr. Nephrol., 1996, 10, 6, 766-768.

6. Arnaud F., Guibert M., Foix-l’Helias L., Vial M.: Epidemiologie des infection materno-foetales dans un centre perinatal de type III. Progres en Neonatologie, 2000, 20, 155-164.

7. Auriti C., Rava L., Ciommo V., Ronchetti M.P., Orzalesi M.: Short antibiotic prophylaxis for bacterial infections in a neonatal intensive care unit: a randomized controlled trial. J. Hosp. Infect., 2005, 59, 292-298.

8. Kamińska E., Piekarczyk A., Prokopczyk J., Zimak J., Sosnowska K., Taljański W.: Badania nad farmakokinetyką i terapią monitorowaną stężeniem gentamycyny we krwi u noworodków. Med. Wieku Rozw., 2001, 5, 2, 141-147.

9. Gosden P.E., Bedford K.A., Dixon J.J., Speidel B.D., Leaf A.A., MacGowan A.P.: Pharmacokinetics of once-a-day netilmicin (4,5 mg/kg) in neonates. J. Chemother., 2001, 13, 270-276.

10. Ettlinger J.J., Bedford K., Lovering A.M., Reeves D.S., Speidel B.D., MacGowan A.P.: Pharmacokinetics of once-a-day netilmicin (6 mg/kg) in neonates. J. Antimicrob. Chemother., 1996, 38, 499-505.

11. Kretzer V., Gludovatz P., Rohrmeister K., Prusa A.R., Kohlhauser C.: Evaluation of a netilmicin-loading dose in very low birthweight infants. Biol. Neonate 2003, 83P, 25-29.

12. Brooks J.R., Marlow N., Reeves B.C., Millard M.R.: Use on once-daily netilmicin to treat infants with suspected sepsis in a Neonatal Intensive Care Unit. Biol. Neonate, 2004, 86, 170-175.

13. Fattinger K., Vozeh S., Olafsson A., Vlcek J., Wenk M., Follath F.: Netilmicin in the neonate: Population pharmacokinetics analysis and dosing recommendations. Clin. Pharmacol. Ther., 1991, 50, 55-65.

14. Treluyer J.-M., Merle Y., Semlali A., Pons G.: Population pharmacokinetic analysis of netilmicin in neonates and infants with use of a nonparametric method. Clin. Pharmacol. Ther., 2000, 6, 600-609.

15. Klingenberg C., Smabrekke L., Lier T,. Flaegstad T.: Validation of a simplified netilmicin dosage regimen in infants. Scand. J. Infect. Dis., 2004, 36, 474-479.

16. Rengelshausen J., Beedgen B., Tsamouranis K., Mikus G., Walter-Sack I. i wsp.: Pharmacokinetics of a netilmicin loading dose on the first postnatal day in preterm neonates with very low gestational age. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2006, 62, 773-777.

17. Piekarczyk A., Kamińska E., Zimak J., Taljański W., Sosnowska K., Poszwinska B., Rutkowska M.: Farmakokinetyka u noworodków przedwcześnie urodzonych. Med. Wieku Rozw., 2003, 4, 2, 547-555.

18. Rastogi A., Agarwal G., Pyati S., Pildes R.S.: Comparison of two gentamycin dosing schedules in very low birthweight infants. Pediatr. Infect. Dis., 2002, 21, 234-240.

19. Mattie H., Craig W.A., Pechere J.D.: Determinants of efficacy and toxicity of aminoglycosides. J. Antimicrob. Chemother., 1998, 24, 281-293.

20. Finitzo-Hieber T., McCracen G.H. Jr, Roeser R.J. i wsp.: Ototoxicity in neonates treated with gentamicin and kanamicin: results of a four-year controlled follow-up study. Pediatrics, 1979, 63, 443-450.

21. Loughnan P.M.: Single daily dose aminoglycosides in the neonatal period appear to be effective: but are they safe? Arch. Dis. Child. Neotal. Ed., 2006, 91, F156

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Magdalena Rutkowska
Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Instytutu Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa
tel./fax. (+48 22) 32-77-406
magda_rutkowska@poczta.onet.pl